HEM-iSMART-C: 再発または難治性血液悪性腫瘍の小児患者におけるルキソリチニブ + ベネトクラックス + デキサメタゾン + シクロホスファミドおよびシタラビン (HEM-iSMART C)

包含基準:

1. -最初の診断時に1歳（12か月以上）から18歳で、包含時に21歳未満の子供
2. パフォーマンスステータス：カルノフスキーパフォーマンスステータス（12歳以上の患者の場合）またはランスキープレイスコア（12歳以下の患者の場合）≧50％（付録I）。
3. 地方、地域、または国のガイドラインに従って、研究固有のスクリーニング手順が実施される前に、両親/法定代理人、患者、および年齢に応じた同意からの書面によるインフォームドコンセント。
4. 患者は、この試験に最初に組み入れる前の時点で、再発性または難治性疾患の高度な分子プロファイリングおよびフローサイトメトリー分析を受けている必要があります (必要な分子診断の詳細な説明については、セクション 9.1 を参照してください)。 薬物応答プロファイリングとメチル化は強く推奨されますが、必須ではありません。 最初の診断で分子プロファイリングがあり、再発または難治性疾患の分子診断が欠けている患者は、スポンサーとの話し合いの後に含めることが許可される場合があります。
5. 以下を含むがこれらに限定されないIL-7Rおよび/またはJAK-STATシグナル伝達経路の変化を示す腫瘍を有する患者は適格である: CRLF2: CRLF2の過剰発現につながる再構成および変異 (P2RY8-CRLF2、IGH-CRLF2、およびCRLF2 F232C) 、CRFL2 過剰発現。 EPOR: エクソン 8、EPOR 融合における再編成または突然変異の切断。 JAK1/2/3:シュードキナーゼおよびキナーゼドメイン内または隣接する、JAK融合の再発性または新規のミスセンスおよびインフレームインデル変異。 IL7R：膜貫通ドメインにおける再発性または新規のミスセンスまたはインフレームインデル変異。 SH2B3: コピー数の欠失、またはフレーム シフトまたは早期終了をもたらす突然変異。 JAK2: チロシンキナーゼドメインを保持するインフレーム融合。 USP9X トランケート変異または USP9X-DDX3X 融合; STAT5B および DNM2 変異; IL7R/JAK/STAT 経路の活性化に関与すると記載されている PTPN2 欠失。 IL7R変異

6. 適切な臓器機能:

   • 腎機能および肝機能 (C1D1 の 48 時間前に評価) :

     • -血清クレアチニン≤1.5 x年齢の上限（ULN）、またはシュワルツ式または放射性同位元素糸球体濾過率に従って計算されたクレアチニンクリアランス≥60 mL / min / 1.73 m2。
     • -直接ビリルビン≤2 x ULN（ギルバート症候群の患者では≤3.0×ULN）。
     • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）≤5 x ULN;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ/SGOT ≤ 5 x ULN。 注: 基礎疾患に関連する肝機能障害のある患者は、肝トランスアミナーゼの上記の値を満たさなくても対象となります。 このような場合、患者は適格性を確認するためにスポンサーと話し合う必要があります。

   • 心臓機能:

     • -心エコー検査またはMUGAで決定されたベースラインでの短縮率（SF）> 29％（3歳未満の子供では> 35％）および/または左心室駆出率（LVEF）≧50％。
     • -QTcF延長の欠如（QTc延長は、フリーデリシア補正を使用して、ベースラインECGで> 450ミリ秒と定義されます）、またはその他の臨床的に重要な心室または心房不整脈。

   除外基準:

7. -出産の可能性のある女性の妊娠または陽性の妊娠検査（尿または血清）。 妊娠検査は、C1D1 の 7 日以内に実施する必要があります。
8. -CTFG HMA 2020（付録II）で定義されているように、試験参加中および抗白血病治療終了後6か月まで、非常に効果的な避妊法（パールインデックス<1）を使用する意思のない性的に活発な参加者。
9. 母乳育児。
10. 経口 IMP の場合、胃腸 (GI) 機能の障害または経口薬の薬物吸収を著しく変化させる可能性がある GI 疾患 (例: 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群)。
11. 腫瘍がJAK阻害剤に対する耐性を付与する既知の変異を示す患者: JAK1 Phe958およびPro960変異およびJAK2 Y931C変異。
12. ベネトクラクスに対する耐性を付与する既知の変異を腫瘍に有する患者（例： venetoclax 結合部位の BCL2 変異 (Gly101Val 変異、Phe104Leu/Cys 変異)。
13. -既知の即時型または遅延型の過敏症反応または治験薬に対する特異性、または治験薬に化学的に関連する薬、または従来の化学療法を含む参加を禁忌とする賦形剤（すなわち シタラビンおよびシクロホスファミド（該当する場合）、髄腔内薬剤）およびコルチコイド。
14. -既知の活動性ウイルス性肝炎または既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染またはその他の制御されていない感染。
15. -治験責任医師の裁量でプロトコルに従って治療を許可しない重度の付随疾患。
16. -研究手順を遵守したくない、または遵守できない被験者。
17. -ルキソリチニブとベネトクラクスの併用による以前の治療（以前にこれら2つの薬のいずれかを別々に投与された患者は、このサブプロトコルの対象となる可能性があります）。
18. -禁止されている薬またはハーブ製剤の現在の使用、または研究中にこれらの薬のいずれかが必要です。 詳細については、セクション 7、付録 III および IV を参照してください。 一般に、CYP3A4 阻害剤/Pgp 阻害剤、CYP3A4 の中程度または強力な誘導剤、または QTc 変化を誘発する (QT 間隔の延長または Torsade de Points を誘発する) 薬物は許可されません。 とりわけ、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗生物質、抗マラリア薬、抗精神病薬、抗うつ薬に限定されません。
19. -グレープフルーツ、グレープフルーツ製品、セビリアオレンジ（セビリアオレンジを含むマーマレードを含む）またはスターフルーツを最初の投与前72時間以内に摂取した患者 治験薬。
20. -NCI CTCAE v 5.0 ≥ グレード 2 を超える以前の抗がん療法からの未解決の毒性（主要な手術を含む）。 ただし、治験責任医師の意見では、研究治療の既知の安全性/毒性プロファイルを考慮して臨床的に関連性がないと判断されたものを除く（脱毛症など）および/またはプラチナまたはビンカアルカロイドベースの化学療法に関連する末梢神経障害) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov))。
21. -任意のグレードの活動性急性移植片対宿主病（GvHD）またはグレード2以上の慢性GvHD。 骨髄移植後のGvHDを治療または予防するための薬剤を投与されている患者は、この試験に適格ではありません。
22. -研究への参加から1か月以内に同種HSCT後の免疫抑制を受けました。
23. -骨形成不全症、くる病、腎性骨異栄養症、骨髄炎、骨減少症、線維性異形成、骨軟化症などの骨障害の病歴 基礎となる診断の前。
24. -進行性多巣性白質脳症（PML）の病歴。
25. -基礎となる診断前の内分泌または腎臓関連の成長遅延の病歴。
26. -臨床的に活動性の結核の証拠（現地の診療所による臨床診断）。

27. 以前の投薬のウォッシュアウト期間：

    1. 化学療法: プロトコル療法開始の 48 時間前まで許可されているヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、経口メトトレキサート、およびステロイドを除いて、細胞毒性療法の完了から少なくとも 7 日が経過している必要があります。 患者は、研究に参加する前の任意の時点で髄腔内療法（IT）を受けている可能性があります。
    2. 放射線療法：薬物の初回投与前21日以内の放射線療法（非緩和的）。 -過去21日間の緩和放射線は許可されています。

    3. 造血幹細胞移植（HSCT）：

       • -最初の治験薬投与前2か月以内の自家HSCT。
       • -最初の治験薬投与前3か月以内の同種HSCT。
    4. 免疫療法: モノクローナル抗体以外の免疫療法の完了後、少なくとも 42 日が経過している必要があります (例: CAR-T療法）
    5. モノクローナル抗体および治験薬：最初の治験薬の前に、モノクローナル抗体または調査中の治験薬による前治療から少なくとも21日または半減期の5倍（いずれか短い方）が経過している必要があります。
    6. 手術: 最初の投与から 21 日以内の大手術。 胃瘻、脳室 - 腹腔シャント、内視鏡的脳室瘻、腫瘍生検、および中心静脈アクセス装置の挿入は、主要な手術とは見なされません。