Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

HEM-iSMART-C: Ruxolitinib + Venetoclax + Dexamethason + Cyclophosphamid og Cytarabin hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter (HEM-iSMART C)

9. september 2025 opdateret af: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

International Proof of Concept Terapeutisk Stratificeringsundersøgelse af molekylære anomalier i recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter hos børn, underprotokol C Ruxolitinib + Venetoclax + Dexamethason + Cyclophosphamid og Cytarabin hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske sygdomme

HEM-iSMART er en masterprotokol, som undersøger flere forsøgslægemidler hos børn, unge og unge voksne (AYA) med recidiverende/refraktær (R/R) ALL og LBL. Underprotokol C er et fase I/II-forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​ruxolitinib og venetoclax i kombination med dexamethason, cyclophosphamid og cytarabin hos børn og AYA med R/R ped ALL/LBL, hvis tumor viser sig med ændringer i IL7R/JAK. -STAT vej.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

HEM-iSMART er en masterprotokol med underprotokoller. Det overordnede mål er, at introduktion af målrettet terapi ved hjælp af en biomarkørdrevet tilgang til behandlingsstratificering kan forbedre resultatet for børn med R/R akut lymfatisk leukæmi (ALL) og lymfoblastisk lymfom (LBL). Det er karakteriseret ved en fælles ramme, der giver mulighed for undersøgelsen af flere IMP'er og generere afgørende sikkerheds- og effektivitetsbeviser inden for underprotokollerne for at etablere og definere fordele og risici ved nye behandlinger for børn med R/R leukæmi.

Underprotokol C i HEM-iSMART, er et fase I/II, multicenter, internationalt åbent klinisk forsøg designet til at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og effektiviteten af ​​ruxolitinib med venetoklax i kombination med dexamethason, cyclophosphamid og cytarabin hos børn, unge og unge med R/R ALL og LBL. Patienter med ændringer i IL-7R og/eller JAK-STAT signalveje vil være berettiget til underprotokol C.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

26

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

1 år til 21 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Børn mellem 1 år (≥ 12 måneder) og 18 år på tidspunktet for første diagnose og under 21 år på tidspunktet for inklusion
  2. Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus (for patienter >12 år) eller Lansky Play-score (for patienter ≤12 år) ≥ 50 % (bilag I).
  3. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant, patient og alderssvarende samtykke, før nogen undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.
  4. Patienterne skal have haft avanceret molekylær profilering og flowcytometrisk analyse af deres tilbagevendende eller refraktære sygdom på et tidspunkt før den første inklusion i dette forsøg (se afsnit 9.1 for en detaljeret beskrivelse af den krævede molekylære diagnostik). Lægemiddelresponsprofilering og methylering anbefales stærkt, men ikke obligatorisk. Patienter med molekylær profilering ved første diagnose, der mangler molekylær diagnostik ved tilbagefald eller refraktær sygdom, kan få lov til at blive inddraget efter drøftelse med sponsor.
  5. Patienter, hvis tumor viser ændringer i IL-7R- og/eller JAK-STAT-signalvejene, herunder, men ikke begrænset til, følgende er kvalificerede: CRLF2: Omlejringer og mutationer, der fører til CRLF2-overekspression (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 og CRLF2 F232C) , CRFL2-overekspression; EPOR: Trunkerende omlejringer eller mutationer i exon 8, EPOR-fusioner; JAK1/2/3: Tilbagevendende eller nye missense og in-frame indel mutationer i eller flankerende pseudokinase- og kinasedomænerne, JAK-fusion; IL7R: Tilbagevendende eller nye missense eller in-frame indel mutationer i det transmembrane domæne; SH2B3: Kopinummersletninger eller mutationer, der resulterer i frameshifts eller for tidlig afslutning; JAK2: I rammefusioner, der bevarer tyrosinkinasedomænet; USP9X trunkerende mutation eller USP9X-DDX3X fusion; STAT5B og DNM2 mutationer; PTPN2 deletion beskrevet som involveret i IL7R/JAK/STAT pathway aktivering; IL7R mutationer

  6. Tilstrækkelig organfunktion:

    • NYRE- OG LEVERFUNKTION (vurderet inden for 48 timer før C1D1):

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formlen eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
      • Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for patienter med Gilberts syndrom).
      • Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartat aminotransferase (AST)/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Bemærk: Patienter med nedsat leverfunktion relateret til den underliggende sygdom kan være berettiget, selvom de ikke opfylder de førnævnte værdier for levertransaminaser. I disse tilfælde skal patienterne diskuteres med sponsoren for at bekræfte berettigelsen.

    • HJERTEFUNKTION:

      • Forkortende fraktion (SF) >29 % (>35 % for børn < 3 år) og/eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
      • Fravær af QTcF-forlængelse (QTc-forlængelse er defineret som >450 msek på baseline-EKG, ved brug af Friedericia-korrektion) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.

    Ekskluderingskriterier:

  7. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinder i den fødedygtige alder. Graviditetstest skal udføres inden for 7 dage før C1D1.
  8. Seksuelt aktive deltagere, der ikke er villige til at bruge højeffektiv præventionsmetode (perleindeks <1) som defineret i CTFG HMA 2020 (bilag II) under forsøgsdeltagelse og indtil 6 måneder efter afslutning af antileukæmisk behandling.
  9. Amning.
  10. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorption af orale lægemidler (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom) i tilfælde af orale IMP'er.
  11. Patienter, hvis tumor præsenterer kendte mutationer, der giver resistens over for JAK-hæmmere: JAK1 Phe958 og Pro960 mutationer og JAK2 Y931C mutationer.
  12. Patienter, hvis tumor har kendte mutationer, der giver resistens over for venetoclax (f. BCL2-mutationer af venetoclax-bindingssted (Gly101Val-mutation, Phe104Leu/Cys-mutationer).
  13. Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for undersøgelseslægemidlerne eller lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandling eller hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse, herunder konventionelle kemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyclophosphamid, når det er relevant, intrathecale midler) og kortikoider.
  14. Kendt aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.
  15. Alvorlig samtidig sygdom, der ikke tillader behandling i henhold til protokollen efter investigators skøn.
  16. Forsøgspersoner, der ikke vil eller er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.
  17. Tidligere behandling med ruxolitinib og venetoclax i kombination (Patienter, der tidligere har modtaget nogen af ​​disse to lægemidler separat, kan være berettiget til denne underprotokol).
  18. Nuværende brug af en forbudt medicin eller urtepræparat eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under undersøgelsen. Se afsnit 7, tillæg III og IV for detaljer. Generelt er CYP3A4-hæmmere/Pgp-hæmmere, moderate eller stærke inducere af CYP3A4 eller lægemidler, der inducerer QTc-ændringer (forlængelse af QT-intervallet eller inducering af Torsade de Points) ikke tilladt. Blandt andet og ikke udelukkende, der vedrører antivirale, svampedræbende, antibiotika, antimalaria, antipsykotiske og antidepressive lægemidler.
  19. Patienter, der har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller starfruit inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  20. Uafklaret toksicitet større end NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-cancerterapi, inklusive større operationer, undtagen dem, der efter investigatorens opfattelse ikke er klinisk relevante i betragtning af den kendte sikkerheds-/toksicitetsprofil for undersøgelsesbehandlingen (f.eks. alopeci) og/eller perifer neuropati relateret til platin- eller vinca-alkaloidbaseret kemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  21. Aktiv akut graft versus værtssygdom (GvHD) af enhver grad eller kronisk GvHD af grad 2 eller højere. Patienter, der får et middel til at behandle eller forebygge GvHD efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
  22. Modtog immunsuppression efter allogen HSCT inden for en måned efter start af undersøgelsen.
  23. Anamnese med knoglelidelser såsom osteogenesis imperfecta, rakitis, renal osteodystrofi, osteomyelitis, osteopeni, fibrøs dysplasi, osteomalaci osv. forud for den underliggende diagnose.
  24. Anamnese med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML).
  25. Anamnese med endokrin eller nyre-relateret væksthæmning før den underliggende diagnose.
  26. Bevis for klinisk aktiv tuberkulose (klinisk diagnose pr. lokal praksis).

  27. Udvaskningsperioder med tidligere medicinering:

    1. KEMOTERAPI: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling, med undtagelse af hydroxyurinstof, 6-mercaptopurin, oral methotrexat og steroider, som er tilladt indtil 48 timer før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter kan have modtaget intratekal terapi (IT) på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart.
    2. RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis lægemiddel. Palliativ stråling i de seneste 21 dage er tilladt.

    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLE TRANSPLANTATION (HSCT):

      • Autolog HSCT inden for 2 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
      • Allogen HSCT inden for 3 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
    4. IMMUNOTERAPI: Der skal være gået mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver anden form for immunterapi end monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
    5. MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØGELSESMÆSSIGE LÆGEMIDLER: Mindst 21 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller ethvert forsøgslægemiddel, der undersøges, skal være gået før det første forsøgslægemiddel.
    6. KIRURGI: Større operation inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger betragtes ikke som større operationer.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Ruxolitinib + venetoclax + dexamethason + cyclophosphamid + cytarabin

Hver cyklus har 28 dage

Cyklus 1: Alle patienter vil modtage 14 dage med ruxolitinib (dage 1-14), 28 dage med venetoclax (dage 1-28), en blok af fem dage med dexamethason (dage 1-5), én dosis cyclophosphamid (dag 3) og to blokke af fire på hinanden følgende dage med cytarabin (dage 5 til 8 og dag 12 til 15). En 1-dags venetoclax-ramp-up foreslås i denne undersøgelse.

Cyklus 2 og efterfølgende cyklusser:

Alle patienter vil modtage 14 dages ruxolitinib (dage 1-14), 28 dages venetoclax (dage 1-28), en blok af fem dage med dexamethason (dage 1-5), én dosis cyclophosphamid (dag 1) og to blokke af fire på hinanden følgende dage med cytarabin (dage 3 til 6 og dag 10 til 13).

Patienter i dosisniveau -1 vil modtage en lavere dosis venetoclax sammenlignet med dosisniveau 1.

Patienter i dosisniveau 2 vil modtage en højere dosis venetoclax sammenlignet med dosisniveau 1.

Alle patienter får alderstilpasset intratekal kemoterapi.
Medicin: Venetoclax
mundtlig
Medicin: intratekal kemoterapi
IT: Methotrexat +/- prednison/hydrocortison/cytarabin i henhold til graden af ​​centralnervepåvirkning
Medicin: Ruxolitinib
mundtlig
Medicin: Dexamethason
oral/intravenøs
Medicin: Cyclofosfamid
intravenøs
Medicin: Cytarabin
intravenøs

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Maksimal tolereret dosis (MTD) / Anbefalet fase 2 dosis (RP2D)
Tidsramme: 3 år
Defineret som det højeste testede dosisniveau, hvor 0/6 eller 1/6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT) under kursus 1 med mindst 2 patienter, der oplever DLT ved den næste højere dosis
3 år
Fase II: Bedste samlede svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 6 år

For patienter med leukæmi: CR- og MRD-respons efter 1 behandlingscyklus. Dette inkluderer bestemmelse af CR, CRp, CRi og minimal residual disease (MRD) negativitetsrate hos patienter, der lider af åbenlyst morfologisk tilbagefald af T-ALL på tidspunktet for indskrivning (morfologisk sygdom (M2/M3)), og MRD negativitetsraten i de der kom ind med høje MRD-niveauer, men i morfologisk CR. Disse resultater vil tilsammen blive præsenteret som et sammensat endepunkt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativitet vil blive defineret som ≤1x10-4 som genereret af multi-parameter flowcytometri.

For patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter er defineret som CR, PR, mindre respons (MR) som defineret i internationale pædiatriske NHL-responskriterier. I tilfælde af knoglemarvspåvirkning vil MRD blive taget i betragtning.

For patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter er defineret som CR, PR, mindre respons (MR) som defineret i internationale pædiatriske NHL-responskriterier.
6 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: 7 år
Defineret som tid fra C1D1 til død uanset årsag.
7 år
Kumulativ forekomst af tilbagefald (CIR)
Tidsramme: 7 år
Estimat af risikoen for, at en patient vil udvikle et tilbagefald over en bestemt periode.
7 år
Antal patienter, der går videre til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) efter den eksperimentelle terapi
Tidsramme: 7 år
Satsen for dem, der går videre til efterfølgende allogen HSCT
7 år
Kumulativ overordnet svarprocent (ORR)
Tidsramme: 7 år
Defineret som CR-, CRp-, CRi- og MRD-negativitetsraterne efter mere end 1 behandlingscyklus.
7 år
Begivenhedsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 7 år
Defineret som tiden fra C1D1 til den første hændelse (efterfølgende tilbagefald efter CR (inklusive molekylært gensyn), død af enhver årsag, manglende opnåelse af remission (CR, CRp eller CRi) eller sekundær malignitet).
7 år
Rate af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: 7 år
Antal deltagere med dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er).
7 år
Maksimal plasmakoncentration (Cmax)
Tidsramme: 6 år
Estimering af ruxolitinib Cmax.
6 år
Maksimal plasmakoncentration (Cmax)
Tidsramme: 6 år
Estimering af venetoclax Cmax.
6 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Samarbejdspartnere

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Studiestol: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Anslået)

1. oktober 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. februar 2032

Studieafslutning (Anslået)

2. februar 2032

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

16. februar 2023

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

16. februar 2023

Først opslået (Faktiske)

27. februar 2023

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

16. september 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

9. september 2025

Sidst verificeret

1. september 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 2022-501867-42-00

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Alle individuelle deltagerdata vil blive brugt til at generere en publikation.

IPD-delingstidsramme

SR'er vil også blive leveret i slutningen af ​​specifikke underprotokoller eller specifikke faser af en underprotokol, og når det er nødvendigt af regulatoriske formål.

Eksempler på generering af 'primære CSR'er' kan omfatte:

  • Efter sidste patientbesøg (LPLV) i en undersøgelse med ORR som endepunkt.
  • Efter at RP2D er bestemt i en fase I-del af en given underprotokol.
  • Efter opfølgningen af ​​en specifik underprotokol er afsluttet.

IPD-delingsadgangskriterier

Et resumé af undersøgelsesresultaterne vil blive offentliggjort via clinicaltrials.gov samt til etiske udvalg/sundhedsmyndigheder og alle deltagende patienter ved gennem deres behandlende læger at give dem et patientbrev med et resumé af resultaterne.

IPD-deling Understøttende informationstype

  • CSR

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner