- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT05745714
HEM-iSMART-C: Ruxolitinib + Venetoclax + Deksametason + Cyklofosfamid og Cytarabin hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter (HEM-iSMART C)
International Proof of Concept Terapeutisk stratifiseringsstudie av molekylære anomalier i residiverende eller refraktære HEmatologiske maligniteter hos barn, underprotokoll C Ruxolitinib + Venetoclax + Deksametason + Cyclofosfamid og Cytarabin hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter
Studieoversikt
Status
Forhold
- Akutt lymfatisk leukemi, i tilbakefall
- Lymfoblastisk lymfom (forløper B-lymfoblastisk lymfom/leukemi) tilbakevendende
- Lymfoblastisk lymfom (forløper T-lymfoblastisk lymfom/leukemi) tilbakevendende
- Lymfoblastisk lymfom (forløper B-lymfoblastisk lymfom/leukemi) Refraktær
- Lymfoblastisk lymfom (forløper T-lymfoblastisk lymfom/leukemi) Refraktær
Detaljert beskrivelse
HEM-iSMART er en masterprotokoll med underprotokoller. Det overordnede målet er at innføring av målrettet terapi ved bruk av en biomarkørdrevet tilnærming for behandlingsstratifisering kan forbedre utfallet av barn med R/R akutt lymfatisk leukemi (ALL) og lymfatisk lymfom (LBL). Det er preget av et delt rammeverk som muliggjør undersøkelse av flere IMPer og generere sentral sikkerhets- og effektbevis innenfor underprotokollene for å etablere og definere fordelene og risikoene ved nye behandlinger for barn med R/R-leukemi.
Sub-protokoll C innenfor HEM-iSMART, er en fase I/II, multisenter, internasjonal, åpen klinisk studie utviklet for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk (PK) og effekt av ruxolitinib med venetoklaks i kombinasjon med deksametason, cyklofosfamid og cytarabin hos barn, ungdom og unge med R/R ALL og LBL. Pasienter med endringer i IL-7R og/eller JAK-STAT signalveier vil være kvalifisert for underprotokoll C.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Anne Elsinghorst
- Telefonnummer: +316 5000 6270
- E-post: hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl
Studiesteder
-
-
-
Utrecht, Nederland, 3584CS
- Princess Maxima Center for pediatric oncology
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Barn mellom 1 år (≥ 12 måneder) og 18 år på tidspunktet for første diagnose og under 21 år på tidspunktet for inkludering
- Ytelsesstatus: Karnofsky ytelsesstatus (for pasienter >12 år) eller Lansky Play-score (for pasienter ≤12 år) ≥ 50 % (vedlegg I).
- Skriftlig informert samtykke fra foreldre/juridisk representant, pasient og alderstilpasset samtykke før noen studiespesifikke screeningprosedyrer utføres, i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.
- Pasienter må ha hatt avansert molekylær profilering og flowcytometrisk analyse av sin tilbakevendende eller refraktære sykdom på et tidspunkt før den første inkluderingen i denne studien (se pkt. 9.1 for detaljert beskrivelse av nødvendig molekylær diagnostikk). Legemiddelresponsprofilering og metylering er sterkt anbefalt, men ikke obligatorisk. Pasienter med molekylær profilering ved første diagnose som mangler molekylær diagnostikk ved tilbakefall eller refraktær sykdom kan tillates inkludert etter diskusjon med sponsor.
- Pasienter hvis svulst viser endringer i IL-7R- og/eller JAK-STAT-signalveiene, inkludert, men ikke begrenset til, følgende, er kvalifisert: CRLF2: Omorganiseringer og mutasjoner som fører til CRLF2-overuttrykk (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 og CRLF2 F232C) , CRFL2-overuttrykk; EPOR: Trunkerende omorganiseringer eller mutasjoner i ekson 8, EPOR-fusjoner; JAK1/2/3: Tilbakevendende eller nye missense og in-frame indel-mutasjoner i eller flankerer pseudokinase- og kinasedomenene, JAK-fusjon; IL7R: Tilbakevendende eller nye missense eller in-frame indel-mutasjoner i transmembrandomenet; SH2B3: Sletting av kopinummer, eller mutasjoner som resulterer i rammeskift eller for tidlig avslutning; JAK2: I rammefusjoner som beholder tyrosinkinasedomenet; USP9X trunkerende mutasjon eller USP9X-DDX3X fusjon; STAT5B og DNM2 mutasjoner; PTPN2-sletting beskrevet som involvert i IL7R/JAK/STAT-veiaktivering; IL7R mutasjoner
Tilstrekkelig organfunksjon:
NYRE- OG LEVERFUNKSJON (vurdert innen 48 timer før C1D1):
- Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formelen eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
- Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom).
- Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Merk: Pasienter med nedsatt leverfunksjon relatert til den underliggende sykdommen kan være kvalifisert selv om de ikke oppfyller de nevnte verdiene for levertransaminaser. I disse tilfellene må pasienter diskuteres med sponsoren for å bekrefte kvalifikasjonen.
HJERTEFUNKSJON:
- Forkortingsfraksjon (SF) >29 % (>35 % for barn < 3 år) og/eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
- Fravær av QTcF-forlengelse (QTc-forlengelse er definert som >450 msek på baseline-EKG, ved bruk av Friedericia-korreksjon), eller annen klinisk signifikant ventrikulær eller atriearytmi.
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinner i fertil alder. Graviditetstest må utføres innen 7 dager før C1D1.
- Seksuelt aktive deltakere som ikke er villige til å bruke høyeffektiv prevensjonsmetode (perleindeks <1) som definert i CTFG HMA 2020 (vedlegg II) under forsøksdeltakelse og inntil 6 måneder etter avsluttet antileukemibehandling.
- Amming.
- Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre legemiddelabsorpsjon av orale legemidler (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom) ved orale IMPs.
- Pasienter hvis svulst har kjente mutasjoner som gir resistens mot JAK-hemmere: JAK1 Phe958 og Pro960 mutasjoner og JAK2 Y931C mutasjoner.
- Pasienter hvis svulst har kjente mutasjoner som gir resistens mot venetoklaks (f. BCL2-mutasjoner av venetoclax-bindingssted (Gly101Val-mutasjon, Phe104Leu/Cys-mutasjoner).
- Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til studiemedikamentene, eller legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandling eller hjelpestoffer som kontraindiserer deres deltakelse, inkludert konvensjonelle kjemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyklofosfamid når det er aktuelt, intratekale midler) og kortikoider.
- Kjent aktiv viral hepatitt eller kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen ukontrollert infeksjon.
- Alvorlig samtidig sykdom som ikke tillater behandling i henhold til protokollen etter utrederens skjønn.
- Emner som ikke vil eller er i stand til å overholde studieprosedyrene.
- Tidligere behandling med ruxolitinib og venetoclax i kombinasjon (pasienter som tidligere har fått noen av disse to legemidlene hver for seg kan være kvalifisert for denne underprotokollen).
- Gjeldende bruk av forbudt medisin eller urtepreparat eller krever noen av disse medisinene under studien. Se seksjon 7, vedlegg III og IV for detaljer. Generelt er CYP3A4-hemmere/Pgp-hemmere, moderate eller sterke induktorer av CYP3A4 eller legemidler som induserer QTc-endringer (forlengelse av QT-intervallet eller induserer Torsade de Points) ikke tillatt. Blant andre og ikke utelukkende som gjelder antivirale, antifungale, antibiotika, antimalaria, antipsykotiske og antidepressive legemidler.
- Pasienter som har inntatt grapefrukt, grapefruktprodukter, Sevilla-appelsiner (inkludert marmelade som inneholder Sevilla-appelsiner) eller starfruit innen 72 timer før den første dosen av studiemedikamentet.
- Uavklart toksisitet større enn NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling, inkludert større kirurgi, bortsett fra de som etter utforskerens oppfatning ikke er klinisk relevante gitt den kjente sikkerhets-/toksisitetsprofilen til studiebehandlingen (f.eks. alopecia) og/eller perifer nevropati relatert til platina- eller vinca-alkaloidbasert kjemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
- Aktiv akutt graft versus host sykdom (GvHD) av hvilken som helst grad eller kronisk GvHD av grad 2 eller høyere. Pasienter som får et middel for å behandle eller forebygge GvHD etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
- Mottok immunsuppresjon etter allogen HSCT innen en måned etter at studien startet.
- Anamnese med skjelettlidelser som osteogenesis imperfecta, rakitt, renal osteodystrofi, osteomyelitt, osteopeni, fibrøs dysplasi, osteomalacia etc. før den underliggende diagnosen.
- Historie med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML).
- Anamnese med endokrin eller nyrelatert vekstretardasjon før den underliggende diagnosen.
- Bevis på klinisk aktiv tuberkulose (klinisk diagnose per lokal praksis).
Utvaskingsperioder med tidligere medisinering:
- KJEMOTERAPI: Minst 7 dager må ha gått siden fullført cytotoksisk behandling, med unntak av hydroksyurea, 6-merkaptopurin, oral metotreksat og steroider som er tillatt inntil 48 timer før protokollbehandlingen starter. Pasienter kan ha mottatt intratekal terapi (IT) når som helst før studiestart.
- RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) innen 21 dager før første dose medikament. Palliativ stråling de siste 21 dagene er tillatt.
HEMATOPOIETISK STAMCELLE TRANSPLANTASJON (HSCT):
- Autolog HSCT innen 2 måneder før den første studiemedikamentdosen.
- Allogen HSCT innen 3 måneder før den første studiemedikamentdosen.
- IMMUNOTERAPI: Minst 42 dager må ha gått etter fullføring av alle andre typer immunterapi enn monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
- MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØKELSESMEDDELELSER: Minst 21 dager eller 5 ganger halveringstiden (den som er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel som undersøkes, må ha gått før det første studiemedikamentet.
- KIRURGI: Større operasjon innen 21 dager etter første dose. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og innsetting av sentrale venetilgangsenheter regnes ikke som større kirurgi.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: Ruxolitinib + venetoclax + deksametason + cyklofosfamid + cytarabin
Hver syklus har 28 dager Syklus 1: Alle pasienter vil motta 14 dager med ruxolitinib (dager 1-14), 28 dager med venetoclax (dager 1-28), en blokk på fem dager med deksametason (dager 1-5), én dose cyklofosfamid (dag 3) og to blokker med fire påfølgende dager med cytarabin (dager 5 til 8 og dag 12 til 15). En 1-dagers venetoclax-opptrapping er foreslått i denne studien. Syklus 2 og påfølgende sykluser: Alle pasienter vil motta 14 dager med ruxolitinib (dag 1-14), 28 dager med venetoclax (dag 1-28), en blokk på fem dager med deksametason (dag 1-5), én dose cyklofosfamid (dag 1) og to blokker med fire påfølgende dager med cytarabin (dag 3 til 6 og dag 10 til 13). Pasienter i dosenivå -1 vil få en lavere dose venetoclax sammenlignet med dosenivå 1. Pasienter i dosenivå 2 vil få en høyere dose venetoklaks sammenlignet med dosenivå 1. Alle pasienter får alderstilpasset intratekal kjemoterapi. |
muntlig
IT: Metotreksat +/- prednison/hydrokortison/cytarabin i henhold til graden av sentralnervepåvirkning
muntlig
oral/intravenøs
intravenøs
intravenøs
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Fase I: Maksimal tolerert dose (MTD) / Anbefalt fase 2-dose (RP2D)
Tidsramme: 3 år
|
Definert som det høyeste dosenivået som er testet der 0/6 eller 1/6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) i løpet av kurs 1 med minst 2 pasienter som opplever DLT ved neste høyere dose
|
3 år
|
Fase II: Beste samlede svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 6 år
|
For pasienter med leukemi: CR- og MRD-respons etter 1 behandlingssyklus. Dette inkluderer bestemmelse av CR, CRp, CRi og minimal restsykdom (MRD) negativitetsrate hos pasienter som lider av åpenlyst morfologisk tilbakefall av T-ALL ved registreringstidspunktet (morfologisk sykdom (M2/M3)), og MRD negativitetsraten i de som kom inn med høye MRD-nivåer, men i morfologisk CR. Disse resultatene vil sammen presenteres som et sammensatt endepunkt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativitet vil bli definert som ≤1x10-4 som generert av flerparameter flowcytometri. For pasienter med lymfom: Respons hos LBL-pasienter er definert som CR, PR, mindre respons (MR) som definert i internasjonale pediatriske NHL-responskriterier. Ved benmargspåvirkning vil MRD bli tatt i betraktning. For pasienter med lymfom: Respons hos LBL-pasienter er definert som CR, PR, mindre respons (MR) som definert i internasjonale pediatriske NHL-responskriterier. |
6 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 7 år
|
Definert som tid fra C1D1 til død uansett årsak.
|
7 år
|
Kumulativ forekomst av tilbakefall (CIR)
Tidsramme: 7 år
|
Estimat av risikoen for at en pasient vil utvikle tilbakefall over en spesifisert tidsperiode.
|
7 år
|
Antall pasienter som fortsetter til hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) etter den eksperimentelle behandlingen
Tidsramme: 7 år
|
Frekvensen for de som fortsetter til påfølgende allogen HSCT
|
7 år
|
Kumulativ total svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 7 år
|
Definert som CR-, CRp-, CRi- og MRD-negativitetsratene etter mer enn 1 behandlingssyklus.
|
7 år
|
Begivenhetsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 7 år
|
Definert som tid fra C1D1 til den første hendelsen (påfølgende tilbakefall etter CR (inkludert molekylært gjenopptreden), død uansett årsak, manglende remisjon (CR, CRp eller CRi), eller sekundær malignitet).
|
7 år
|
Rate av dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: 7 år
|
Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter (DLT).
|
7 år
|
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: 6 år
|
Estimering av ruxolitinib Cmax.
|
6 år
|
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: 6 år
|
Estimering av venetoclax Cmax.
|
6 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Paco Bautista, MD PhD, Princess Maxima Center
- Studiestol: Michel Zwaan, Prof. Dr., Princess Maxima Center
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Anslag)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Anslag)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Patologiske prosesser
- Sykdommer i immunsystemet
- Neoplasmer etter histologisk type
- Neoplasmer
- Lymfoproliferative lidelser
- Lymfesykdommer
- Immunproliferative lidelser
- Neoplasmer etter nettsted
- Sykdomsattributter
- Hematologiske sykdommer
- Lymfom
- Hematologiske neoplasmer
- Leukemi
- Tilbakefall
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Forløpercelle lymfoblastisk leukemi-lymfom
- Leukemi, lymfoid
- Fysiologiske effekter av legemidler
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Anti-infeksjonsmidler
- Autonome agenter
- Agenter fra det perifere nervesystemet
- Antivirale midler
- Anti-inflammatoriske midler
- Antirevmatiske midler
- Antimetabolitter, antineoplastisk
- Antimetabolitter
- Antineoplastiske midler
- Immunsuppressive midler
- Immunologiske faktorer
- Antiemetika
- Gastrointestinale midler
- Glukokortikoider
- Hormoner
- Hormoner, hormonsubstitutter og hormonantagonister
- Antineoplastiske midler, hormonelle
- Antineoplastiske midler, Alkylering
- Alkyleringsmidler
- Myeloablative agonister
- Deksametason
- Cyklofosfamid
- Venetoclax
- Cytarabin
Andre studie-ID-numre
- 2022-501867-42-00
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
SR-er vil også bli gitt på slutten av spesifikke underprotokoller eller spesifikke faser av en underprotokoll, og når det er nødvendig for regulatoriske formål.
Eksempler på generering av "primære CSRer" kan omfatte:
- Etter siste pasient siste besøk (LPLV) i en studie med ORR som endepunkt.
- Etter at RP2D er bestemt i en fase I-del av en gitt underprotokoll.
- Etter at oppfølgingen av en spesifikk underprotokoll er fullført.
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Akutt lymfatisk leukemi, i tilbakefall
-
PX BiosolutionsFullførtLivmorhalskreft | Akutt myeloid leukemi | Kronisk myeloid leukemi | Serøst adenokarsinom på eggstokkene | Udifferensiert karsinom i eggstokkene | Cervikal intraepitelial neoplasi, grad 3Australia
Kliniske studier på Venetoclax
-
Virginia Commonwealth UniversityAbbVieTilbaketrukketTilbakefallende småcellet lungekreft | Ildfast småcellet lungekarsinom
-
PrECOG, LLC.Genentech, Inc.FullførtFollikulært lymfom | Non-Hodgkins lymfom follikulær | Non-Hodgkins lymfom, voksen høy gradForente stater
-
University of Maryland, BaltimoreAktiv, ikke rekrutterendeTilbakefallende eller refraktær akutt myeloid leukemiForente stater
-
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'AdultoRekruttering
-
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen NederlandNordic Lymphoma GroupAktiv, ikke rekrutterende
-
Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen NederlandNordic CLL Study GroupAktiv, ikke rekrutterendeKronisk lymfatisk leukemi i tilbakefall | Kronisk lymfatisk leukemi i remisjonNederland, Belgia, Danmark, Finland, Norge, Sverige
-
The Lymphoma Academic Research OrganisationInstitute of Cancer Research, United KingdomRekrutteringMantelcellelymfomFrankrike, Storbritannia, Belgia
-
National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)RekrutteringKronisk lymfatisk leukemiForente stater
-
Aptose Biosciences Inc.RekrutteringTilbakefallende eller refraktær akutt myeloid leukemiForente stater, Tyskland, Spania, Korea, Republikken, Australia, New Zealand
-
Ono Pharmaceutical Co. LtdAvsluttetMyelodysplastiske syndromer | Akutt leukemiForente stater