- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT05745714
HEM-iSMART-C: Ruxolitinibe + Venetoclax + Dexametasona + Ciclofosfamida e Citarabina em Pacientes Pediátricos com Neoplasias Hematológicas Recidivantes ou Refratárias (HEM-iSMART C)
Teste Internacional de Estratificação Terapêutica de Prova de Conceito de Anomalias Moleculares em Neoplasias Hematológicas Recidivantes ou Refratárias em Crianças, Subprotocolo C Ruxolitinibe + Venetoclax + Dexametasona + Ciclofosfamida e Citarabina em Pacientes Pediátricos com Neoplasias Hematológicas Recidivantes ou Refratárias
Visão geral do estudo
Status
Condições
- Leucemia Linfoblástica Aguda, em Recaída
- Linfoma Linfoblástico (Linfoma B-Linfoblástico Precursor/Leucemia) Recorrente
- Linfoma Linfoblástico (Linfoma Linfoblástico T Precursor/Leucemia) Recorrente
- Linfoma Linfoblástico (Linfoma Linfoblástico B Precursor/Leucemia) Refratário
- Linfoma Linfoblástico (Linfoma Linfoblástico T Precursor/Leucemia) Refratário
Descrição detalhada
HEM-iSMART é um protocolo mestre com subprotocolos. O objetivo geral é que a introdução de terapia direcionada usando uma abordagem baseada em biomarcadores para estratificação de tratamento pode melhorar o resultado de crianças com leucemia linfoblástica aguda (ALL) R/R e linfoma linfoblástico (LBL) É caracterizada por uma estrutura compartilhada que permite a investigação de múltiplos IMPs e gerar evidências essenciais de segurança e eficácia dentro dos subprotocolos para estabelecer e definir os benefícios e riscos de novos tratamentos para crianças com leucemia R/R.
O Subprotocolo C do HEM-iSMART é um ensaio clínico de fase I/II, multicêntrico, internacional, aberto, desenvolvido para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e eficácia de ruxolitinibe com venetoclax em combinação com dexametasona, ciclofosfamida e citarabina em crianças, adolescentes e jovens com R/R ALL e LBL. Pacientes com alterações nas vias de sinalização de IL-7R e/ou JAK-STAT serão elegíveis para o subprotocolo C.
Tipo de estudo
Inscrição (Antecipado)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Anne Elsinghorst
- Número de telefone: +316 5000 6270
- E-mail: hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl
Locais de estudo
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Utrecht, Holanda, 3584CS
- Princess Maxima Center for pediatric oncology
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Crianças entre 1 ano (≥ 12 meses) e 18 anos no momento do primeiro diagnóstico e menos de 21 anos no momento da inclusão
- Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky (para pacientes >12 anos de idade) ou pontuação Lansky Play (para pacientes ≤12 anos de idade) ≥ 50% (Apêndice I).
- Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento adequado à idade antes que qualquer procedimento de triagem específico do estudo seja realizado, de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.
- Os pacientes devem ter perfil molecular avançado e análise de citometria de fluxo de sua doença recorrente ou refratária em um ponto no tempo antes da primeira inclusão neste estudo (consulte a seção 9.1 para uma descrição detalhada do diagnóstico molecular necessário). O perfil de resposta a drogas e a metilação são altamente recomendados, mas não obrigatórios. Pacientes com perfil molecular no primeiro diagnóstico sem diagnóstico molecular na recidiva ou doença refratária podem ser incluídos após discussão com o patrocinador.
- São elegíveis pacientes cujo tumor apresente alterações nas vias de sinalização de IL-7R e/ou JAK-STAT, incluindo, entre outros: CRLF2: Rearranjos e mutações que levam à superexpressão de CRLF2 (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 e CRLF2 F232C) , superexpressão de CRFL2; EPOR: Rearranjos truncados ou mutações no exon 8, fusões EPOR; JAK1/2/3: Missense recorrente ou nova e mutações in-frame indel em ou flanqueando os domínios pseudoquinase e quinase, fusão JAK; IL7R: Missense recorrente ou novo ou mutações indel in-frame no domínio transmembranar; SH2B3: Exclusões de número de cópias ou mutações que resultam em mudanças de quadro ou encerramento prematuro; JAK2: Fusões em frame retendo o domínio tirosina quinase; mutação truncada USP9X ou fusão USP9X-DDX3X; mutações STAT5B e DNM2; deleção de PTPN2 descrita como envolvida na ativação da via IL7R/JAK/STAT; mutações IL7R
Função adequada dos órgãos:
FUNÇÃO RENAL E HEPÁTICA (avaliada dentro de 48 horas antes de C1D1):
- Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade ou depuração de creatinina calculada de acordo com a fórmula de Schwartz ou taxa de filtração glomerular radioisótopo ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
- Bilirrubina direta ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert).
- Alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 5 x LSN; aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica/SGOT ≤ 5 x LSN. Nota: Os doentes com disfunção hepática relacionada com a doença subjacente podem ser elegíveis mesmo que não cumpram os valores acima mencionados para as transaminases hepáticas. Nesses casos, os pacientes precisam ser discutidos com o patrocinador para confirmar a elegibilidade.
FUNÇÃO CARDÍACA:
- Fração de encurtamento (SF) >29% (>35% para crianças < 3 anos) e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% no início do estudo, conforme determinado por ecocardiografia ou MUGA.
- Ausência de prolongamento do QTcF (o prolongamento do QTc é definido como >450 ms no ECG basal, usando a correção de Friedericia) ou outra arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa.
Critério de exclusão:
- Gravidez ou teste de gravidez positivo (urina ou soro) em mulheres com potencial para engravidar. O teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes do C1D1.
- Participantes sexualmente ativos que não desejam usar método contraceptivo altamente eficaz (índice de pérola <1), conforme definido no CTFG HMA 2020 (Apêndice II) durante a participação no estudo e até 6 meses após o término da terapia antileucêmica.
- Amamentação.
- Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção) no caso de IMPs orais.
- Pacientes cujo tumor apresente mutações conhecidas conferindo resistência aos inibidores de JAK: mutações JAK1 Phe958 e Pro960 e mutações JAK2 Y931C.
- Pacientes cujo tumor apresenta mutações conhecidas que conferem resistência ao venetoclax (ex. Mutações BCL2 do local de ligação do venetoclax (mutação Gly101Val, mutações Phe104Leu/Cys).
- Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia aos medicamentos do estudo, ou medicamentos quimicamente relacionados ao tratamento do estudo ou excipientes que contraindicam sua participação, incluindo quimioterápicos convencionais (ou seja, citarabina e ciclofosfamida quando aplicável, agentes intratecais) e corticóides.
- Hepatite viral ativa conhecida ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra infecção não controlada.
- Doença grave concomitante que não permite tratamento conforme protocolo a critério do investigador.
- Sujeitos relutantes ou incapazes de cumprir os procedimentos do estudo.
- Tratamento prévio com ruxolitinibe e venetoclax em combinação (pacientes que receberam anteriormente qualquer um desses dois medicamentos separadamente podem ser elegíveis para este subprotocolo).
- Uso atual de um medicamento proibido ou preparação de ervas ou requer qualquer um desses medicamentos durante o estudo. Consulte a Seção 7, Apêndice III e IV para obter detalhes. Em geral, inibidores de CYP3A4/inibidores de Pgp, indutores moderados ou fortes de CYP3A4 ou drogas indutoras de alterações QTc (prolongamento do intervalo QT ou indução de Torsade de Points) não são permitidos. Entre outros e não exclusivamente os que dizem respeito aos antivirais, antifúngicos, antibióticos, antimaláricos, antipsicóticos e antidepressivos.
- Pacientes que consumiram toranja, produtos de toranja, laranjas de Sevilha (incluindo marmelada contendo laranjas de Sevilha) ou carambola dentro de 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
- Toxicidade não resolvida maior que NCI CTCAE v 5,0 ≥ grau 2 de terapia anticancerígena anterior, incluindo cirurgia de grande porte, exceto aquelas que, na opinião do investigador, não são clinicamente relevantes devido ao perfil conhecido de segurança/toxicidade do tratamento do estudo (por exemplo, alopecia e/ou neuropatia periférica relacionada à quimioterapia baseada em alcaloides de platina ou vinca) (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (cancer.gov).
- Doença aguda ativa do enxerto versus hospedeiro (GvHD) de qualquer grau ou GvHD crônica de grau 2 ou superior. Os pacientes que recebem qualquer agente para tratar ou prevenir o GvHD após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.
- Recebeu imunossupressão pós HSCT alogênico dentro de um mês de entrada no estudo.
- História de distúrbios ósseos, como osteogênese imperfeita, raquitismo, osteodistrofia renal, osteomielite, osteopenia, displasia fibrosa, osteomalacia etc. antes do diagnóstico subjacente.
- História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
- História de retardo de crescimento endócrino ou renal antes do diagnóstico subjacente.
- Evidência de tuberculose clinicamente ativa (diagnóstico clínico de acordo com a prática local).
Períodos de wash-out da medicação anterior:
- QUIMIOTERAPIA: Deve ter transcorrido pelo menos 7 dias desde o término da terapia citotóxica, com exceção de hidroxiureia, 6-mercaptopurina, metotrexato oral e esteróides que são permitidos até 48 horas antes do início da terapia do protocolo. Os pacientes podem ter recebido terapia intratecal (IT) a qualquer momento antes da entrada no estudo.
- RADIOTERAPIA: Radioterapia (não paliativa) dentro de 21 dias antes da primeira dose da droga. Radiação paliativa nos últimos 21 dias é permitida.
TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (HSCT):
- HSCT autólogo dentro de 2 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
- HSCT alogênico dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
- IMUNOTERAPIA: Pelo menos 42 dias devem ter decorrido após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia que não seja anticorpos monoclonais (por exemplo, terapia CAR-T)
- ANTICORPOS MONOCLONAIS E MEDICAMENTOS EM INVESTIGAÇÃO: Pelo menos 21 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for menor) do tratamento anterior com anticorpos monoclonais ou qualquer medicamento em investigação sob investigação deve ter decorrido antes do primeiro medicamento do estudo.
- CIRURGIA: Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após a primeira dose. Gastrostomia, derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica, biópsia de tumor e inserção de dispositivos de acesso venoso central não são consideradas cirurgias de grande porte.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Ruxolitinibe + venetoclax + dexametasona + ciclofosfamida + citarabina
Cada ciclo tem 28 dias Ciclo 1: Todos os pacientes receberão 14 dias de ruxolitinibe (dias 1-14), 28 dias de venetoclax (dias 1-28), um bloco de cinco dias de dexametasona (dias 1-5), uma dose de ciclofosfamida (dia 3) e dois blocos de quatro dias consecutivos de citarabina (dias 5 a 8 e dias 12 a 15). Um ramp-up de venetoclax de 1 dia é proposto neste estudo. Ciclo 2 e ciclos subsequentes: Todos os pacientes receberão 14 dias de ruxolitinibe (dias 1-14), 28 dias de venetoclax (dias 1-28), um bloco de cinco dias de dexametasona (dias 1-5), uma dose de ciclofosfamida (dia 1) e dois blocos de quatro dias consecutivos de citarabina (dias 3 a 6 e dias 10 a 13). Os pacientes no nível de dose -1 receberão uma dose menor de venetoclax em comparação com o nível de dose 1. Os pacientes no nível de dose 2 receberão uma dose mais alta de venetoclax em comparação com o nível de dose 1. Todos os pacientes recebem quimioterapia intratecal adaptada à idade. |
oral
IT: Metotrexato +/- prednisona/hidrocortisona/citarabina de acordo com o grau de comprometimento do sistema nervoso central
oral
oral/intravenoso
intravenoso
intravenoso
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fase I: Dose máxima tolerada (MTD) / Dose recomendada da fase 2 (RP2D)
Prazo: 3 anos
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Definido como o nível de dose mais alto testado no qual 0/6 ou 1/6 pacientes apresentam toxicidades limitantes de dose (DLT) durante o curso 1 com pelo menos 2 pacientes apresentando DLT na próxima dose mais alta
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3 anos
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Fase II: Melhor taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: 6 anos
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Para pacientes com leucemia: resposta CR e MRD após 1 ciclo de tratamento. Isso inclui a determinação da taxa de negatividade de CR, CRp, CRi e doença residual mínima (MRD) em pacientes que sofrem de recidiva morfológica evidente de T-ALL no momento da inscrição (doença morfológica (M2/M3)) e a taxa de negatividade de MRD naqueles que entraram com altos níveis de DRM, mas em RC morfológica. Esses resultados serão apresentados juntos como uma taxa de resposta geral (ORR) de desfecho composto. A negatividade de MRD será definida como ≤1x10-4 conforme gerado por citometria de fluxo de parâmetros múltiplos. Para pacientes com linfoma: A resposta em pacientes LBL é definida como CR, PR, resposta menor (MR), conforme definido nos critérios internacionais de resposta do NHL pediátrico. Em caso de envolvimento da medula óssea, o MRD será levado em consideração. Para pacientes com linfoma: A resposta em pacientes LBL é definida como CR, PR, resposta menor (MR), conforme definido nos critérios internacionais de resposta do NHL pediátrico. |
6 anos
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevida global (OS)
Prazo: 7 anos
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Definido como o tempo de C1D1 até a morte por qualquer causa.
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7 anos
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Incidência cumulativa de recaída (CIR)
Prazo: 7 anos
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Estimativa do risco de um paciente desenvolver uma recaída durante um período de tempo especificado.
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7 anos
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Número de pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) após a terapia experimental
Prazo: 7 anos
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A taxa daqueles que seguem para HSCT alogênico subseqüente
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7 anos
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Taxa de resposta geral cumulativa (ORR)
Prazo: 7 anos
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Definido como as taxas de negatividade CR, CRp, CRi e MRD após mais de 1 ciclo de tratamento.
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7 anos
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Sobrevida livre de eventos (EFS)
Prazo: 7 anos
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Definido como o tempo de C1D1 até o primeiro evento (recaída subsequente após CR (incluindo reaparecimento molecular), morte por qualquer causa, falha em atingir a remissão (CR, CRp ou CRi) ou malignidade secundária).
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7 anos
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Taxa de toxicidades limitantes de dose (DLTs)
Prazo: 7 anos
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Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs).
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7 anos
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Concentração plasmática máxima (Cmax)
Prazo: 6 anos
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Estimativa da Cmax de ruxolitinib.
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6 anos
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Concentração plasmática máxima (Cmax)
Prazo: 6 anos
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Estimativa de venetoclax Cmax.
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6 anos
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Paco Bautista, MD PhD, Princess Maxima Center
- Cadeira de estudo: Michel Zwaan, Prof. Dr., Princess Maxima Center
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Antecipado)
Conclusão Primária (Antecipado)
Conclusão do estudo (Antecipado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Neoplasias por local
- Atributos da doença
- Doenças Hematológicas
- Linfoma
- Neoplasias Hematológicas
- Leucemia
- Recorrência
- Linfoma Não-Hodgkin
- Leucemia-Linfoma Linfoblástico de Células Precursoras
- Leucemia Linfóide
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Agentes Autônomos
- Agentes do Sistema Nervoso Periférico
- Antivirais
- Antiinflamatórios
- Agentes Antirreumáticos
- Antimetabólitos, Antineoplásicos
- Antimetabólitos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Antieméticos
- Agentes gastrointestinais
- Glicocorticóides
- Hormônios
- Hormônios, Substitutos Hormonais e Antagonistas Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Hormonais
- Agentes Antineoplásicos Alquilantes
- Agentes Alquilantes
- Agonistas Mieloablativos
- Dexametasona
- Ciclofosfamida
- Venetoclax
- Citarabina
Outros números de identificação do estudo
- 2022-501867-42-00
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
SRs também serão fornecidos no final de subprotocolos específicos ou fases específicas de um subprotocolo e quando necessário para fins regulatórios.
Exemplos para gerar 'CSRs primários' podem incluir:
- Após a última visita do último paciente (LPLV) em um estudo com ORR como desfecho.
- Depois que o RP2D é determinado em uma parte da Fase I de um determinado subprotocolo.
- Após a conclusão do acompanhamento de um subprotocolo específico.
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- CSR
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Venetoclax
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Virginia Commonwealth UniversityAbbVieRetiradoCâncer de Pulmão de Pequenas Células Recidivante | Carcinoma Pulmonar de Pequenas Células Refratário
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PrECOG, LLC.Genentech, Inc.ConcluídoLinfoma Folicular | Linfoma Não-Hodgkin Folicular | Linfoma não-Hodgkin adulto de alto grauEstados Unidos
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University of Maryland, BaltimoreAtivo, não recrutandoLeucemia Mielóide Aguda Recidivante ou RefratáriaEstados Unidos
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Yale UniversityConcluído
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Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen NederlandNordic Lymphoma GroupAtivo, não recrutando
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Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'AdultoRecrutamento
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The Lymphoma Academic Research OrganisationInstitute of Cancer Research, United KingdomRecrutamentoLinfoma de Células do MantoFrança, Reino Unido, Bélgica
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Stichting Hemato-Oncologie voor Volwassenen NederlandNordic CLL Study GroupAtivo, não recrutandoLeucemia Linfocítica Crônica em Recaída | Leucemia linfocítica crônica em remissãoHolanda, Bélgica, Dinamarca, Finlândia, Noruega, Suécia
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BioSight Ltd.Recrutamento
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Aptose Biosciences Inc.RecrutamentoLeucemia Mielóide Aguda Recidivante ou RefratáriaEstados Unidos, Alemanha, Espanha, Republica da Coréia, Austrália, Nova Zelândia