HEM-iSMART-C: руксолитиниб + венетоклакс + дексаметазон + циклофосфамид и цитарабин у детей с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями (HEM-iSMART C)

Критерии включения:

1. Дети в возрасте от 1 года (≥ 12 месяцев) до 18 лет на момент постановки первого диагноза и младше 21 года на момент включения
2. Состояние работоспособности: состояние работоспособности по Карновски (для пациентов старше 12 лет) или оценка по шкале Lansky Play (для пациентов младше 12 лет) ≥ 50% (Приложение I).
3. Письменное информированное согласие родителей/законных представителей, пациента и соответствующее возрасту согласие до проведения каких-либо конкретных процедур скрининга исследования в соответствии с местными, региональными или национальными рекомендациями.
4. Пациенты должны пройти расширенное молекулярное профилирование и проточный цитометрический анализ рецидивирующего или рефрактерного заболевания в момент времени до первого включения в это исследование (подробное описание необходимой молекулярной диагностики см. в разделе 9.1). Профилирование ответа на лекарство и метилирование настоятельно рекомендуется, но не является обязательным. Пациенты с молекулярным профилированием при первом диагнозе, у которых отсутствует молекулярная диагностика при рецидиве или рефрактерном заболевании, могут быть допущены к включению после обсуждения со спонсором.
5. Пациенты, опухоль которых представляет изменения в сигнальных путях IL-7R и/или JAK-STAT, включая, помимо прочего, следующее: CRLF2: перестройки и мутации, приводящие к сверхэкспрессии CRLF2 (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 и CRLF2 F232C). , сверхэкспрессия CRFL2; EPOR: укороченные перестройки или мутации в экзоне 8, слияния EPOR; JAK1/2/3: повторяющиеся или новые миссенс-мутации и indel-мутации внутри рамки считывания в доменах псевдокиназы и киназы или по бокам, слияние JAK; IL7R: повторяющиеся или новые миссенс-мутации или мутации in-frame indel в трансмембранном домене; SH2B3: Удаление числа копий или мутации, приводящие к сдвигу рамки считывания или преждевременному прекращению; JAK2: слияния в рамке, сохраняющие домен тирозинкиназы; укороченная мутация USP9X или слияние USP9X-DDX3X; мутации STAT5B и DNM2; Делеция PTPN2 описана как вовлеченная в активацию пути IL7R/JAK/STAT; Мутации IL7R

6. Адекватная функция органов:

   • ФУНКЦИЯ ПОЧЕК И ПЕЧЕНИ (Оценка в течение 48 часов до C1D1):

     • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для возраста или расчетный клиренс креатинина по формуле Шварца или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопа ≥ 60 мл/мин/1,73 м2.
     • Прямой билирубин ≤ 2 х ВГН (≤ 3,0 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера).
     • Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаминопировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 5 x ULN; аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки/SGOT ≤ 5 x ULN. Примечание. Пациенты с печеночной дисфункцией, связанной с основным заболеванием, могут иметь право на участие, даже если они не соответствуют вышеупомянутым значениям печеночных трансаминаз. В этих случаях пациентов необходимо обсудить со спонсором, чтобы подтвердить право на участие.

   • СЕРДЕЧНАЯ ФУНКЦИЯ:

     • Фракция укорочения (SF) >29% (>35% для детей младше 3 лет) и/или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% на исходном уровне по данным эхокардиографии или MUGA.
     • Отсутствие удлинения интервала QTcF (удлинение интервала QTc определяется как >450 мс на исходной ЭКГ с использованием поправки Фридериции) или другой клинически значимой желудочковой или предсердной аритмии.

   Критерий исключения:

7. Беременность или положительный тест на беременность (моча или сыворотка) у женщин детородного возраста. Тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до C1D1.
8. Сексуально активные участники, не желающие использовать высокоэффективный метод контрацепции (индекс Перла <1), как определено в CTFG HMA 2020 (Приложение II), во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после окончания противолейкемической терапии.
9. Кормление грудью.
10. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию пероральных препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции) в случае перорального применения ИЛП.
11. Пациенты, опухоль которых представляет известные мутации, придающие устойчивость к ингибиторам JAK: мутации JAK1 Phe958 и Pro960 и мутации JAK2 Y931C.
12. Пациенты, в опухоли которых присутствуют известные мутации, придающие устойчивость к венетоклаксу (например, Мутации BCL2 сайта связывания венетоклакса (мутация Gly101Val, мутации Phe104Leu/Cys).
13. Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к исследуемым препаратам или препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, или вспомогательным веществам, которые противопоказаны для их участия, включая традиционные химиотерапевтические средства (т. цитарабин и циклофосфамид, если применимо, интратекальные препараты) и кортикоиды.
14. Известный активный вирусный гепатит или известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любая другая неконтролируемая инфекция.
15. Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить лечение по протоколу на усмотрение исследователя.
16. Субъекты, не желающие или неспособные соблюдать процедуры исследования.
17. Предшествующее лечение руксолитинибом и венетоклаксом в комбинации (пациенты, которые ранее получали любой из этих двух препаратов по отдельности, могут иметь право на участие в этом подпротоколе).
18. Текущее использование запрещенного лекарства или растительного препарата или необходимость любого из этих лекарств во время исследования. Подробности см. в Разделе 7, Приложениях III и IV. Как правило, ингибиторы CYP3A4/ингибиторы Pgp, умеренные или сильные индукторы CYP3A4 или препараты, вызывающие изменения QTc (удлинение интервала QT или индукция пируэтной тахикардии) не разрешены. Среди прочего и не только это касается противовирусных, противогрибковых, антибиотических, противомалярийных, антипсихотических и антидепрессивных препаратов.
19. Пациенты, которые употребляли грейпфрут, продукты из грейпфрута, апельсины Севильи (включая мармелад, содержащий апельсины Севильи) или карамболу в течение 72 часов до первой дозы исследуемого препарата.
20. Неразрешенная токсичность выше, чем NCI CTCAE v 5.0 ≥ степени 2, в результате предшествующей противоопухолевой терапии, включая обширное хирургическое вмешательство, за исключением тех, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми, учитывая известный профиль безопасности/токсичности исследуемого лечения (например, алопеция). и/или периферическая невропатия, связанная с химиотерапией на основе алкалоидов платины или барвинка) (Общие критерии терминологии нежелательных явлений (CTCAE) (cancer.gov).
21. Активная острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или хроническая РТПХ 2 степени или выше. Пациенты, получающие какое-либо средство для лечения или профилактики РТПХ после трансплантации костного мозга, не имеют права участвовать в этом испытании.
22. Получил иммуносупрессию после аллогенной ТГСК в течение одного месяца после включения в исследование.
23. Заболевания костей в анамнезе, такие как несовершенный остеогенез, рахит, почечная остеодистрофия, остеомиелит, остеопения, фиброзная дисплазия, остеомаляция и т. д. до постановки основного диагноза.
24. История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
25. Эндокринная или почечная задержка роста в анамнезе до постановки основного диагноза.
26. Доказательства клинически активного туберкулеза (клинический диагноз согласно местной практике).

27. Периоды вымывания предшествующего лечения:

    1. ХИМИОТЕРАПИЯ: С момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 7 дней, за исключением гидроксимочевины, 6-меркаптопурина, перорального метотрексата и стероидов, которые разрешены за 48 часов до начала протокольной терапии. Пациенты могли получать интратекальную терапию (ИТ) в любое время до включения в исследование.
    2. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ: Лучевая терапия (непаллиативная) в течение 21 дня до первой дозы препарата. Разрешено паллиативное облучение в течение последних 21 дня.

    3. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК):

       • Аутологичная ТГСК в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
       • Аллогенная ТГСК в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    4. ИММУНОТЕРАПИЯ: должно пройти не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, кроме моноклональных антител (например, CAR-T терапия)
    5. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЛЕКАРСТВА: До первого исследуемого препарата должен пройти не менее 21 дня или 5-кратный период полувыведения (в зависимости от того, что короче) после предшествующего лечения моноклональными антителами или любым исследуемым лекарственным средством.
    6. ОПЕРАЦИЯ: Серьезная операция в течение 21 дня после первой дозы. Гастростомия, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, эндоскопическая вентрикулостомия, биопсия опухоли и введение устройств центрального венозного доступа не считаются серьезной операцией.