HEM-iSMART-C: ruxolitinib + venetoclax + dexametasona + ciclofosfamida y citarabina en pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias (HEM-iSMART C)

Criterios de inclusión:

1. Niños entre 1 año (≥ 12 meses) y 18 años en el momento del primer diagnóstico y menos de 21 años en el momento de la inclusión
2. Estado funcional: estado funcional de Karnofsky (para pacientes > 12 años) o puntuación de Lansky Play (para pacientes ≤ 12 años) ≥ 50 % (Apéndice I).
3. Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio, de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.
4. Los pacientes deben haber tenido un perfil molecular avanzado y un análisis de citometría de flujo de su enfermedad recurrente o refractaria en un punto de tiempo antes de la primera inclusión en este ensayo (consulte la sección 9.1 para obtener una descripción detallada de los diagnósticos moleculares requeridos). La elaboración de perfiles de respuesta a fármacos y la metilación son muy recomendables, pero no obligatorias. Los pacientes con perfil molecular en el primer diagnóstico que carecen de diagnóstico molecular en la recaída o la enfermedad refractaria pueden incluirse después de discutirlo con el patrocinador.
5. Son elegibles los pacientes cuyo tumor presente alteraciones en las vías de señalización de IL-7R y/o JAK-STAT, incluidas, entre otras, las siguientes: CRLF2: reordenamientos y mutaciones que conducen a la sobreexpresión de CRLF2 (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 y CRLF2 F232C) , sobreexpresión de CRFL2; EPOR: Truncamiento de reordenamientos o mutaciones en el exón 8, fusiones EPOR; JAK1/2/3: Mutaciones sin sentido recurrentes o nuevas e indel en el marco de lectura en los dominios de pseudoquinasa y quinasa o que los flanquean, fusión JAK; IL7R: mutaciones sin sentido recurrentes o nuevas o mutaciones indel en marco en el dominio transmembrana; SH2B3: eliminaciones del número de copias o mutaciones que resultan en cambios de marco o terminación prematura; JAK2: en fusiones de marco que retienen el dominio de tirosina quinasa; mutación truncada USP9X o fusión USP9X-DDX3X; mutaciones STAT5B y DNM2; Deleción de PTPN2 descrita como involucrada en la activación de la vía IL7R/JAK/STAT; mutaciones IL7R

6. Función adecuada del órgano:

   • FUNCIÓN RENAL Y HEPATICA (Evaluada dentro de las 48 horas previas a C1D1) :

     • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad o aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Schwartz o tasa de filtración glomerular radioisotópica ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Bilirrubina directa ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
     • Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 5 x LSN; aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT ≤ 5 x LSN. Nota: Los pacientes con disfunción hepática relacionada con la enfermedad subyacente pueden ser elegibles incluso si no cumplen con los valores de transaminasas hepáticas antes mencionados. En estos casos, los pacientes deben ser discutidos con el patrocinador para confirmar la elegibilidad.

   • FUNCIÓN CARDÍACA:

     • Fracción de acortamiento (FS) >29 % (>35 % para niños < 3 años) y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % al inicio del estudio, según lo determinado por ecocardiografía o MUGA.
     • Ausencia de prolongación del intervalo QTcF (la prolongación del intervalo QTc se define como >450 mseg en el ECG inicial, utilizando la corrección de Friedericia), u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.

   Criterio de exclusión:

7. Embarazo o prueba de embarazo positiva (orina o suero) en mujeres en edad fértil. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1.
8. Participantes sexualmente activas que no estén dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de perla <1) como se define en CTFG HMA 2020 (Apéndice II) durante la participación en el ensayo y hasta 6 meses después de finalizar la terapia antileucémica.
9. Lactancia materna.
10. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados) en caso de IMP orales.
11. Pacientes cuyo tumor presenta mutaciones conocidas que confieren resistencia a los inhibidores de JAK: mutaciones JAK1 Phe958 y Pro960 y mutaciones JAK2 Y931C.
12. Pacientes cuyo tumor presenta mutaciones conocidas que confieren resistencia a venetoclax (p. Mutaciones BCL2 del sitio de unión de venetoclax (mutación Gly101Val, mutaciones Phe104Leu/Cys).
13. Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a los medicamentos del estudio, o medicamentos químicamente relacionados con el tratamiento del estudio o excipientes que contraindiquen su participación, incluidos los quimioterapéuticos convencionales (es decir, citarabina y ciclofosfamida cuando corresponda, agentes intratecales) y corticoides.
14. Hepatitis viral activa conocida o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier otra infección no controlada.
15. Enfermedad concomitante grave que no permita tratamiento según protocolo a criterio del investigador.
16. Sujetos que no deseen o no puedan cumplir con los procedimientos del estudio.
17. Tratamiento previo con ruxolitinib y venetoclax en combinación (Los pacientes que hayan recibido previamente cualquiera de estos dos fármacos por separado pueden ser elegibles para este subprotocolo).
18. Uso actual de un medicamento prohibido o preparación a base de hierbas o requiere cualquiera de estos medicamentos durante el estudio. Ver Sección 7, Apéndice III y IV para más detalles. En general, no están permitidos los inhibidores de CYP3A4/inhibidores de Pgp, los inductores moderados o fuertes de CYP3A4 o los fármacos que inducen cambios QTc (prolongación del intervalo QT o inductores de Torsade de Points). Entre otros y no exclusivamente los relacionados con medicamentos antivirales, antifúngicos, antibióticos, antipalúdicos, antipsicóticos y antidepresivos.
19. Pacientes que hayan consumido pomelo, productos de pomelo, naranjas de Sevilla (incluida la mermelada que contiene naranjas de Sevilla) o carambola en las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
20. Toxicidad no resuelta superior a NCI CTCAE v 5.0 ≥ grado 2 de terapia anticancerígena previa, incluida cirugía mayor, excepto aquellas que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dado el perfil conocido de seguridad/toxicidad del tratamiento del estudio (p. ej., alopecia y/o neuropatía periférica relacionada con quimioterapia basada en platino o alcaloides de la vinca) (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) (cancer.gov).
21. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda activa de cualquier grado o EICH crónica de grado 2 o superior. Los pacientes que reciben cualquier agente para tratar o prevenir la EICH después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
22. Recibió inmunosupresión posterior al HSCT alogénico dentro de un mes del ingreso al estudio.
23. Antecedentes de trastornos óseos como osteogénesis imperfecta, raquitismo, osteodistrofia renal, osteomielitis, osteopenia, displasia fibrosa, osteomalacia, etc. antes del diagnóstico subyacente.
24. Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
25. Antecedentes de retraso del crecimiento endocrino o relacionado con los riñones antes del diagnóstico subyacente.
26. Evidencia de tuberculosis clínicamente activa (diagnóstico clínico según la práctica local).

27. Períodos de lavado de medicación previa:

    1. QUIMIOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia citotóxica, con excepción de la hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato oral y esteroides que se permiten hasta 48 horas antes de iniciar la terapia del protocolo. Los pacientes pueden haber recibido terapia intratecal (IT) en cualquier momento antes del ingreso al estudio.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco. Se permite la radiación paliativa en los últimos 21 días.

    3. TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (HSCT):

       • HSCT autólogo dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
       • HSCT alogénico dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
    4. INMUNOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia distinta a los anticuerpos monoclonales (p. terapia CAR-T)
    5. ANTICUERPOS MONOCLONALES Y FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN: Deben haber transcurrido al menos 21 días o 5 veces la vida media (lo que sea más corto) del tratamiento previo con anticuerpos monoclonales o cualquier fármaco en investigación antes del primer fármaco del estudio.
    6. CIRUGÍA: Cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia del tumor y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor.