HEM-iSMART-C: Ruxolitinib + Venetoclax + Dexametazon + Ciklofoszfamid és citarabin kiújult vagy refrakter hematológiai rosszindulatú gyermekgyógyászati ​​betegeknél (HEM-iSMART C)

Bevételi kritériumok:

1. Gyermekek 1 év (≥ 12 hónap) és 18 év közöttiek az első diagnózis időpontjában és 21 évnél fiatalabbak a felvétel időpontjában
2. Teljesítményállapot: Karnofsky teljesítménystátusz (12 évesnél idősebb betegeknél) vagy Lansky Play pontszám (≤12 éves betegeknél) ≥ 50% (I. melléklet).
3. A szülők/törvényes képviselő, a páciens írásos, tájékozott beleegyezése és az életkoruknak megfelelő beleegyezés, mielőtt bármilyen vizsgálatspecifikus szűrési eljárást lefolytatnának, a helyi, regionális vagy nemzeti irányelveknek megfelelően.
4. A betegeknek előrehaladott molekuláris profilalkotással és áramlási citometriás elemzéssel kell rendelkezniük visszatérő vagy refrakter betegségükről a vizsgálatba való első bevonás előtt (a szükséges molekuláris diagnosztika részletes leírását lásd a 9.1 pontban). A gyógyszerválasz profilalkotása és a metiláció erősen ajánlott, de nem kötelező. A szponzorral folytatott megbeszélést követően engedélyezhető a molekuláris profillal rendelkező betegek bevonása az első diagnosztizáláskor, és a relapszus vagy a refrakter betegség esetén hiányzik a molekuláris diagnosztika.
5. Azok a betegek, akiknek daganata az IL-7R és/vagy a JAK-STAT jelátviteli útvonalakban változást mutat, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket: CRLF2: CRLF2 túlzott expressziójához vezető átrendeződések és mutációk (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 és CRLF2 F232C) CRFL2 túlzott expressziója; EPOR: Csonkoló átrendeződések vagy mutációk a 8-as exonban, EPOR fúziók; JAK1/2/3: Ismétlődő vagy újszerű missense és in-frame indel mutációk a pszeudokináz és kináz doménekben vagy azokat szegélyező, JAK fúzió; IL7R: visszatérő vagy új missense vagy in-frame indel mutációk a transzmembrán doménben; SH2B3: Másolatszám törlések vagy mutációk, amelyek kereteltolódást vagy idő előtti befejezést eredményeznek; JAK2: Fúziós keretben, amely megtartja a tirozin kináz domént; USP9X csonkoló mutáció vagy USP9X-DDX3X fúzió; STAT5B és DNM2 mutációk; PTPN2-deléció, amely az IL7R/JAK/STAT útvonal aktiválásában játszik szerepet; IL7R mutációk

6. Megfelelő szervi működés:

   • VESE- ÉS MÁJMŰKÖDÉS (a C1D1 előtti 48 órán belül értékelve):

     • A szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határértéknek (ULN) az életkor szerint vagy a számított kreatinin-clearance a Schwartz-képlet szerint, vagy a radioizotóp glomeruláris filtrációs sebessége ≥ 60 ml/perc/1,73 m2.
     • Direkt bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN Gilbert-szindrómás betegeknél).
     • alanin aminotranszferáz (ALT)/szérum glutaminsav-piruvics transzamináz (SGPT) ≤ 5 x ULN; aszpartát aminotranszferáz (AST)/szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz/SGOT ≤ 5 x ULN. Megjegyzés: Az alapbetegséggel összefüggő májelégtelenségben szenvedő betegek akkor is jogosultak lehetnek, ha nem teljesítik a máj transzaminázokra vonatkozó fent említett értékeket. Ezekben az esetekben a betegeket meg kell beszélni a szponzorral a jogosultság megerősítése érdekében.

   • SZÍV FUNKCIÓ:

     • Rövidítő frakció (SF) >29% (>35% 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél) és/vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥50% a kiinduláskor, echokardiográfiával vagy MUGA-val meghatározva.
     • QTcF-megnyúlás hiánya (a QTc-megnyúlás a kiindulási EKG-n >450 msec, Friedericia-korrekciót alkalmazva) vagy egyéb klinikailag jelentős kamrai vagy pitvari aritmia.

   Kizárási kritériumok:

7. Terhesség vagy pozitív terhességi teszt (vizelet vagy szérum) fogamzóképes korú nőknél. A terhességi tesztet a C1D1 előtt 7 napon belül el kell végezni.
8. Azok a szexuálisan aktív résztvevők, akik nem hajlandók a CTFG HMA 2020-ban (II. függelék) meghatározott rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazni (gyöngy index <1) a vizsgálatban való részvétel alatt és az antileukémiás terápia befejezését követő 6 hónapig.
9. Szoptatás.
10. A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális gyógyszerek felszívódását (pl. fekélyes betegségek, kontrollálatlan hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavarok) orális IMP-k esetén.
11. Azok a betegek, akiknél a daganat ismert, JAK-gátlókkal szembeni rezisztenciát okozó mutációt mutat: JAK1 Phe958 és Pro960 mutáció és JAK2 Y931C mutáció.
12. Azok a betegek, akiknél a daganat ismert, venetoclax-szal szembeni rezisztenciát okozó mutációt mutat (pl. A venetoclax kötőhely BCL2 mutációi (Gly101Val mutáció, Phe104Leu/Cys mutációk).
13. Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vizsgált gyógyszerekkel, vagy a vizsgálati kezeléssel kémiailag rokon gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben, amelyek ellenjavallják részvételüket, beleértve a hagyományos kemoterápiás szereket (pl. citarabin és ciklofoszfamid adott esetben, intratekális szerek) és kortikoidok.
14. Ismert aktív vírusos hepatitis vagy ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, vagy bármilyen más nem kontrollált fertőzés.
15. Súlyos kísérő betegség, amely nem teszi lehetővé a protokoll szerinti kezelést a vizsgáló döntése alapján.
16. Olyan alanyok, akik nem akarnak vagy nem tudnak megfelelni a tanulmányi eljárásoknak.
17. Korábbi ruxolitinib és venetoclax kombinációs kezelés (azok a betegek, akik korábban e két gyógyszer bármelyikét külön-külön kapták, jogosultak lehetnek erre az alprotokollra).
18. Tiltott gyógyszer vagy gyógynövénykészítmény jelenlegi használata, vagy ezek bármelyike ​​szükséges a vizsgálat során. A részletekért lásd a 7. szakaszt, a III. és IV. függeléket. Általában a CYP3A4 inhibitorok/Pgp inhibitorok, a CYP3A4 mérsékelt vagy erős induktorai vagy a QTc-változást (QT-intervallum megnyúlását vagy Torsade de Points) indukáló gyógyszerek nem megengedettek. Többek között és nem kizárólagosan a vírusellenes, gombaellenes, antibiotikus, maláriaellenes, antipszichotikus és antidepresszáns gyógyszerekre vonatkozik.
19. Olyan betegek, akik grapefruitot, grapefruittermékeket, sevillai narancsot (beleértve a sevillai narancsot tartalmazó lekvárt) vagy csillaggyümölcsöt fogyasztottak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 72 órán belül.
20. Az NCI CTCAE v 5.0-nál nagyobb megoldatlan toxicitás ≥ 2. fokozat a korábbi rákellenes kezelésből, beleértve a nagy műtétet is, kivéve azokat, amelyek a vizsgáló véleménye szerint klinikailag nem relevánsak a vizsgálati kezelés ismert biztonságossági/toxicitási profilja miatt (pl. alopecia) és/vagy platina- vagy vinka-alkaloid alapú kemoterápiával kapcsolatos perifériás neuropátia) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
21. Aktív akut graft versus host betegség (GvHD) bármilyen fokú vagy krónikus 2-es vagy magasabb fokozatú GvHD. Azok a betegek, akik a csontvelő-transzplantáció után a GvHD kezelésére vagy megelőzésére bármilyen szert kapnak, nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
22. Allogén HSCT után immunszuppressziót kapott a vizsgálatba lépést követő egy hónapon belül.
23. Csontrendellenességek, például osteogenesis imperfecta, angolkór, vese osteodystrophia, osteomyelitis, osteopenia, rostos dysplasia, osteomalacia stb. az alapdiagnózist megelőzően.
24. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) anamnézisében.
25. Endokrin vagy vesével kapcsolatos növekedési retardáció a kórtörténetben az alapdiagnózis előtt.
26. Klinikailag aktív tuberkulózis bizonyítéka (klinikai diagnózis helyi gyakorlat szerint).

27. A korábbi gyógyszeres kezelés kiürülési időszakai:

    1. KEMOTERÁPIA: Legalább 7 napnak el kell telnie a citotoxikus terápia befejezése óta, kivéve a hidroxi-karbamidot, a 6-merkaptopurint, az orális metotrexátot és a szteroidokat, amelyek a protokollos terápia megkezdése előtt 48 óráig megengedettek. A betegek a vizsgálatba való belépés előtt bármikor részesülhettek intratekális terápiában (IT).
    2. SUGÁRTERÁPIA: Sugárterápia (nem palliatív) a gyógyszer első adagját megelőző 21 napon belül. A palliatív sugárzás az elmúlt 21 napban megengedett.

    3. HEMATOPOIETIKUS Őssejt-transzplantáció (HSCT):

       • Autológ HSCT az első vizsgálati gyógyszeradagot megelőző 2 hónapon belül.
       • Allogén HSCT az első vizsgálati gyógyszer dózisát megelőző 3 hónapon belül.
    4. IMMUNTERÁPIA: Legalább 42 napnak el kell telnie bármely más típusú immunterápia befejezése után, kivéve a monoklonális antitesteket (pl. CAR-T terápia)
    5. MONOKLONÁLIS ANTESTEK ÉS VIZSGÁLATI GYÓGYSZEREK: Legalább 21 napnak vagy a felezési idő 5-szörösének (amelyik rövidebb) a korábbi monoklonális antitestekkel vagy bármely vizsgált gyógyszerrel végzett korábbi kezeléshez képest el kell telnie az első vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt.
    6. MŰTÉT: Nagy műtét az első adag beadását követő 21 napon belül. A gasztrosztómia, a ventriculo-peritonealis shunt, az endoszkópos ventriculostomia, a tumorbiopszia és a centrális vénás hozzáférési eszközök behelyezése nem számít nagyobb műtétnek.