Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

HEM-iSMART-C: Ruksolitynib + Wenetoklaks + Deksametazon + Cyklofosfamid i Cytarabina u dzieci i młodzieży z nawracającymi lub opornymi na leczenie nowotworami hematologicznymi (HEM-iSMART C)

9 września 2025 zaktualizowane przez: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Międzynarodowa próba stratyfikacji terapeutycznej weryfikacji koncepcji anomalii molekularnych w nawrotowych lub opornych na leczenie nowotworach hematologicznych u dzieci, podprotokół C Ruksolitynib + wenetoklaks + deksametazon + cyklofosfamid i cytarabina u dzieci i młodzieży z nawrotowymi lub opornymi na leczenie nowotworami hematologicznymi

HEM-iSMART to główny protokół, który bada wiele badanych produktów leczniczych u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych (AYA) z nawrotową/oporną na leczenie (R/R) ALL i LBL. Podprotokół C to badanie fazy I/II oceniające bezpieczeństwo i skuteczność ruksolitynibu i wenetoklaksu w skojarzeniu z deksametazonem, cyklofosfamidem i cytarabiną u dzieci i AYA z R/R ped ALL/LBL, u których guz ma zmiany w IL7R/JAK -ścieżka STAT.

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Szczegółowy opis

HEM-iSMART to protokół główny z protokołami podrzędnymi. Nadrzędnym celem jest to, że wprowadzenie terapii celowanej z wykorzystaniem podejścia opartego na biomarkerach do stratyfikacji leczenia może poprawić wyniki leczenia dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) i chłoniakiem limfoblastycznym (LBL). wielu IMP i wygenerować kluczowe dowody bezpieczeństwa i skuteczności w ramach podprotokołów w celu ustalenia i zdefiniowania korzyści i zagrożeń związanych z nowymi metodami leczenia dzieci z białaczką R/R.

Sub-Protokół C w ramach HEM-iSMART to wieloośrodkowe, międzynarodowe, otwarte badanie kliniczne fazy I/II, mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki (PK) i skuteczności ruksolitynibu z wenetoklaksem w połączeniu z deksametazonem, cyklofosfamidem i cytarabiny u dzieci, młodzieży i młodych z R/R ALL i LBL. Pacjenci ze zmianami w szlakach sygnałowych IL-7R i/lub JAK-STAT będą kwalifikować się do podprotokołu C.

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

26

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Lokalizacje studiów

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

1 rok do 21 lat (Dziecko, Dorosły)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Dzieci w wieku od 1 roku (≥ 12 miesięcy) do 18 lat w momencie pierwszego rozpoznania i poniżej 21 lat w momencie włączenia
  2. Stan sprawności: Stan sprawności wg Karnofsky'ego (dla pacjentów w wieku >12 lat) lub w skali Lansky'ego Play (dla pacjentów w wieku ≤12 lat) ≥ 50% (Załącznik I).
  3. Pisemna świadoma zgoda rodziców/przedstawiciela prawnego, pacjenta i odpowiednia do wieku zgoda przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur przesiewowych związanych z badaniem, zgodnie z lokalnymi, regionalnymi lub krajowymi wytycznymi.
  4. Pacjenci musieli przejść zaawansowane profilowanie molekularne i analizę metodą cytometrii przepływowej ich nawracającej lub opornej na leczenie choroby w punkcie czasowym przed pierwszym włączeniem do tego badania (szczegółowy opis wymaganej diagnostyki molekularnej znajduje się w części 9.1). Profilowanie odpowiedzi na lek i metylacja są wysoce zalecane, ale nie obowiązkowe. Pacjenci z profilowaniem molekularnym przy pierwszej diagnozie, którym brakuje diagnostyki molekularnej w przypadku nawrotu lub choroby opornej na leczenie, mogą zostać włączeni po omówieniu ze sponsorem.
  5. Kwalifikują się pacjenci, u których guz wykazuje zmiany w szlakach sygnałowych IL-7R i/lub JAK-STAT, w tym między innymi: CRLF2: rearanżacje i mutacje prowadzące do nadekspresji CRLF2 (P2RY8-CRLF2, IGH-CRLF2 i CRLF2 F232C) , nadekspresja CRFL2; EPOR: skrócone rearanżacje lub mutacje w eksonie 8, fuzje EPOR; JAK1/2/3: Nawracające lub nowe mutacje zmiany sensu i indel w ramce w lub flankujące domeny pseudokinazy i kinazy, fuzja JAK; IL7R: Nawracające lub nowe mutacje typu missense lub indel in-frame w domenie transbłonowej; SH2B3: Usunięcie liczby kopii lub mutacje, które skutkują przesunięciami ramek lub przedwczesnym zakończeniem; JAK2: fuzje w ramce odczytu zachowujące domenę kinazy tyrozynowej; mutacja skracająca USP9X lub fuzja USP9X-DDX3X; mutacje STAT5B i DNM2; delecja PTPN2 opisana jako zaangażowana w aktywację szlaku IL7R/JAK/STAT; mutacje IL7R

  6. Odpowiednia funkcja narządów:

    • FUNKCJE NEREK I WĄTROBY (Oceniane w ciągu 48 godzin przed C1D1):

      • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku lub klirens kreatyniny obliczony zgodnie ze wzorem Schwartza lub wskaźnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
      • Bilirubina bezpośrednia ≤ 2 x GGN (≤ 3,0 x GGN u pacjentów z zespołem Gilberta).
      • aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminowo-pirogronowa (SGPT) w surowicy ≤ 5 x GGN; aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy/SGOT ≤ 5 x GGN. Uwaga: Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby związanymi z chorobą podstawową mogą się kwalifikować, nawet jeśli nie spełniają wyżej wymienionych wartości dla aminotransferaz wątrobowych. W takich przypadkach pacjenci muszą zostać omówieni ze sponsorem w celu potwierdzenia kwalifikowalności.

    • CZYNNOŚĆ SERCA:

      • Skrócenie frakcji (SF) >29% (>35% dla dzieci <3 lat) i/lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50% na początku badania, jak określono za pomocą echokardiografii lub MUGA.
      • Brak wydłużenia odstępu QTcF (wydłużenie odstępu QTc definiuje się jako >450 ms w wyjściowym zapisie EKG z zastosowaniem poprawki Friedericia) lub innych istotnych klinicznie komorowych lub przedsionkowych zaburzeń rytmu.

    Kryteria wyłączenia:

  7. Ciąża lub pozytywny wynik testu ciążowego (z moczu lub surowicy) u kobiet w wieku rozrodczym. Test ciążowy należy wykonać w ciągu 7 dni przed C1D1.
  8. Aktywne seksualnie uczestniczki, które nie chcą stosować wysoce skutecznych metod antykoncepcji (wskaźnik perłowy <1) zgodnie z definicją zawartą w CTFG HMA 2020 (Załącznik II) w okresie udziału w badaniu i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia przeciwbiałaczkowego.
  9. Karmienie piersią.
  10. Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zmienić wchłanianie leków doustnych (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania) w przypadku doustnych IMP.
  11. Pacjenci, u których guz ma znane mutacje nadające oporność na inhibitory JAK: mutacje JAK1 Phe958 i Pro960 oraz mutacje JAK2 Y931C.
  12. Pacjenci, u których guz ma znane mutacje nadające oporność na wenetoklaks (np. Mutacje BCL2 miejsca wiązania wenetoklaksu (mutacja Gly101Val, mutacje Phe104Leu/Cys).
  13. Mają znaną natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na badane leki lub leki chemicznie związane z badanym lekiem lub na substancje pomocnicze, co stanowi przeciwwskazanie do ich udziału, w tym konwencjonalnych chemioterapeutyków (tj. cytarabina i cyklofosfamid, jeśli ma to zastosowanie, środki dokanałowe) i kortykoidy.
  14. Znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby lub znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub jakiekolwiek inne niekontrolowane zakażenie.
  15. Ciężka współistniejąca choroba, która nie pozwala na leczenie zgodnie z protokołem według uznania badacza.
  16. Osoby, które nie chcą lub nie mogą zastosować się do procedur badania.
  17. Wcześniejsze leczenie skojarzone ruksolitynibem i wenetoklaksem (Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali którykolwiek z tych dwóch leków osobno, mogą kwalifikować się do tego podprotokołu).
  18. Bieżące stosowanie zabronionego leku lub preparatu ziołowego lub wymaga stosowania któregokolwiek z tych leków podczas badania. Patrz Rozdział 7, Dodatek III i IV w celu uzyskania szczegółowych informacji. Zasadniczo niedozwolone jest stosowanie inhibitorów CYP3A4/inhibitorów Pgp, umiarkowanych lub silnych induktorów CYP3A4 lub leków powodujących zmiany w odstępie QTc (wydłużenie odstępu QT lub wywoływanie torsade de pointes). Między innymi i nie wyłącznie dotyczy to leków przeciwwirusowych, przeciwgrzybiczych, antybiotykowych, przeciwmalarycznych, przeciwpsychotycznych i przeciwdepresyjnych.
  19. Pacjenci, którzy spożyli grejpfruta, produkty grejpfrutowe, pomarańcze sewilskie (w tym marmoladę zawierającą pomarańcze sewilskie) lub gwiaździste owoce w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  20. Nierozwiązana toksyczność większa niż NCI CTCAE v 5.0 ≥ stopnia 2 z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, w tym poważnej operacji, z wyjątkiem tych, które w opinii badacza nie mają znaczenia klinicznego, biorąc pod uwagę znany profil bezpieczeństwa/toksyczności badanego leczenia (np. łysienie i/lub neuropatii obwodowej związanej z chemioterapią opartą na alkaloidach platyny lub barwinka) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  21. Aktywna ostra choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) dowolnego stopnia lub przewlekła GvHD stopnia 2 lub wyższego. Pacjenci otrzymujący jakikolwiek środek w celu leczenia lub zapobiegania GvHD po przeszczepie szpiku kostnego nie kwalifikują się do tego badania.
  22. Otrzymano immunosupresję po allogenicznym HSCT w ciągu jednego miesiąca od włączenia do badania.
  23. Historia chorób kości, takich jak osteogenesis imperfecta, krzywica, osteodystrofia nerek, zapalenie kości i szpiku, osteopenia, dysplazja włóknista, osteomalacja itp. przed postawieniem podstawowej diagnozy.
  24. Historia postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML).
  25. Historia opóźnienia wzrostu związanego z układem hormonalnym lub nerkami przed postawieniem podstawowej diagnozy.
  26. Dowody na klinicznie aktywną gruźlicę (diagnoza kliniczna zgodnie z lokalną praktyką).

  27. Okresy wypłukiwania wcześniejszego leku:

    1. CHEMIOTERAPIA: Od zakończenia terapii cytotoksycznej musi upłynąć co najmniej 7 dni, z wyjątkiem hydroksymocznika, 6-merkaptopuryny, doustnego metotreksatu i sterydów, które są dozwolone do 48 godzin przed rozpoczęciem terapii według protokołu. Pacjenci mogli otrzymać terapię dokanałową (IT) w dowolnym momencie przed włączeniem do badania.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (nie paliatywna) w okresie 21 dni przed podaniem pierwszej dawki leku. Dozwolona jest radioterapia paliatywna w ciągu ostatnich 21 dni.

    3. PRZESZCZEPANIE KOMÓREK MACIERZYSTYCH HEMATOPOIETYCZNYCH (HSCT):

      • Autologiczny HSCT w ciągu 2 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
      • Allogeniczny HSCT w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
    4. IMMUNOTERAPIA: Od zakończenia jakiegokolwiek rodzaju immunoterapii innej niż przeciwciała monoklonalne (np. terapia CAR-T)
    5. PRZECIWCIAŁA MONOKLONALNE I BADANE LEKI: Co najmniej 21 dni lub 5-krotność okresu półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) od wcześniejszego leczenia przeciwciałami monoklonalnymi lub jakimkolwiek badanym lekiem musi upłynąć przed pierwszym badanym lekiem.
    6. CHIRURGIA: Poważna operacja w ciągu 21 dni od podania pierwszej dawki. Gastrostomia, zastawka komorowo-otrzewnowa, ventriculostomia endoskopowa, biopsja guza i wprowadzenie urządzeń do centralnego dostępu żylnego nie są uważane za poważne operacje.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Ruksolitynib + wenetoklaks + deksametazon + cyklofosfamid + cytarabina

Każdy cykl ma 28 dni

Cykl 1: Wszyscy pacjenci otrzymają ruksolitynib przez 14 dni (dni 1-14), wenetoklaks przez 28 dni (dni 1-28), jeden blok pięciodniowy deksametazonu (dni 1-5), jedną dawkę cyklofosfamidu (dni 3) i dwa bloki czterech kolejnych dni cytarabiny (dni 5 do 8 i dni 12 do 15). W tym badaniu zaproponowano jednodniowe zwiększenie dawki wenetoklaksu.

Cykl 2 i kolejne cykle:

Wszyscy pacjenci otrzymają ruksolitynib przez 14 dni (dni 1-14), wenetoklaks przez 28 dni (dni 1-28), jeden blok pięciodniowy deksametazonu (dni 1-5), jedną dawkę cyklofosfamidu (dzień 1) i dwa bloki czterech kolejnych dni cytarabiny (dni 3 do 6 i dni 10 do 13).

Pacjenci na poziomie dawki -1 otrzymają niższą dawkę wenetoklaksu w porównaniu z dawką na poziomie 1.

Pacjenci na poziomie dawki 2 otrzymają wyższą dawkę wenetoklaksu w porównaniu z dawką na poziomie 1.

Wszyscy pacjenci otrzymują dooponową chemioterapię dostosowaną do wieku.
Lek: Wenetoklaks
doustny
Lek: chemioterapia dokanałowa
IT: Metotreksat +/- prednizon/hydrokortyzon/cytarabina w zależności od stopnia zajęcia ośrodkowego układu nerwowego
Lek: Ruksolitynib
doustny
Lek: Deksametazon
doustnie/dożylnie
Lek: Cyklofosfamid
dożylny
Lek: Cytarabina
dożylny

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Faza I: Maksymalna tolerowana dawka (MTD) / Zalecana dawka fazy 2 (RP2D)
Ramy czasowe: 3 lata
Zdefiniowany jako najwyższy badany poziom dawki, przy którym 0/6 lub 1/6 pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) podczas kursu 1, przy czym co najmniej 2 pacjentów doświadcza DLT przy następnej wyższej dawce
3 lata
Faza II: Najlepszy ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: 6 lat

Dla pacjentów z białaczką: odpowiedź CR i MRD po 1 cyklu leczenia. Obejmuje to określenie CR, CRp, CRi i wskaźnika ujemnego wyniku minimalnej choroby resztkowej (MRD) u pacjentów cierpiących na jawny nawrót morfologiczny T-ALL w momencie włączenia do badania (choroba morfologiczna (M2/M3)) oraz wskaźnika ujemnego wyniku MRD u tych który wszedł z wysokimi poziomami MRD, ale w morfologicznym CR. Wyniki te zostaną łącznie przedstawione jako złożony punkt końcowy Ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR). Negatywny wynik MRD zostanie zdefiniowany jako ≤1x10-4 wygenerowany przez wieloparametrową cytometrię przepływową.

W przypadku pacjentów z chłoniakiem: odpowiedź u pacjentów z LBL definiuje się jako CR, PR, mniejszą odpowiedź (MR) zgodnie z definicją w Międzynarodowych kryteriach odpowiedzi na NHL u dzieci. W przypadku zajęcia szpiku kostnego pod uwagę zostanie wzięta MRD.

W przypadku pacjentów z chłoniakiem: odpowiedź u pacjentów z LBL definiuje się jako CR, PR, mniejszą odpowiedź (MR) zgodnie z definicją w Międzynarodowych kryteriach odpowiedzi na NHL u dzieci.
6 lat

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Całkowite przeżycie (OS)
Ramy czasowe: 7 lat
Zdefiniowany jako czas od C1D1 do śmierci z dowolnej przyczyny.
7 lat
Skumulowana częstość nawrotów (CIR)
Ramy czasowe: 7 lat
Oszacowanie ryzyka, że ​​u pacjenta wystąpi nawrót choroby w określonym czasie.
7 lat
Liczba pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) po terapii eksperymentalnej
Ramy czasowe: 7 lat
Odsetek osób przechodzących do kolejnego allogenicznego HSCT
7 lat
Skumulowany ogólny wskaźnik odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: 7 lat
Zdefiniowane jako wskaźniki ujemne CR, CRp, CRi i MRD po więcej niż 1 cyklu leczenia.
7 lat
Przeżycie bez zdarzeń (EFS)
Ramy czasowe: 7 lat
Zdefiniowany jako czas od C1D1 do pierwszego zdarzenia (kolejny nawrót po CR (w tym ponowne pojawienie się molekularne), zgon z dowolnej przyczyny, brak remisji (CR, CRp lub CRi) lub wtórny nowotwór złośliwy).
7 lat
Wskaźnik toksyczności ograniczającej dawkę (DLT)
Ramy czasowe: 7 lat
Liczba uczestników z toksycznością ograniczającą dawkę (DLT).
7 lat
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax)
Ramy czasowe: 6 lat
Oszacowanie Cmax ruksolitynibu.
6 lat
Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax)
Ramy czasowe: 6 lat
Oszacowanie Cmax wenetoklaksu.
6 lat

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Współpracownicy

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Śledczy

  • Główny śledczy: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Krzesło do nauki: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Szacowany)

1 października 2025

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 lutego 2032

Ukończenie studiów (Szacowany)

2 lutego 2032

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

16 lutego 2023

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

16 lutego 2023

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

27 lutego 2023

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Szacowany)

16 września 2025

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

9 września 2025

Ostatnia weryfikacja

1 września 2025

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 2022-501867-42-00

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

TAK

Opis planu IPD

Wszystkie dane poszczególnych uczestników zostaną wykorzystane do wygenerowania publikacji.

Ramy czasowe udostępniania IPD

SR będą również dostarczane na końcu określonych podprotokołów lub określonych faz podprotokołów oraz w razie potrzeby do celów regulacyjnych.

Przykłady generowania „głównych CSR” mogą obejmować:

  • Po ostatniej wizycie u pacjenta (LPLV) w badaniu z ORR jako punktem końcowym.
  • Po określeniu RP2D w fazie I części danego podprotokołu.
  • Po zakończeniu obserwacji określonego podprotokołu.

Kryteria dostępu do udostępniania IPD

Podsumowanie wyników badania zostanie upublicznione za pośrednictwem witryny Clinicaltrials.gov jak również komisjom etycznym/urzędom ds. zdrowia i wszystkim uczestniczącym pacjentom poprzez dostarczenie im za pośrednictwem swoich lekarzy prowadzących listu od pacjenta z podsumowaniem wyników.

Typ informacji pomocniczych dotyczących udostępniania IPD

  • CSR

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Subskrybuj