RAGE 遺伝子多型の関連 (エジプトの I 型糖尿病患者における rs1800625)

I 型糖尿病 (TIDM) は、自己免疫性糖尿病、若年性糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病とも呼ばれます。 これは糖尿病症例の 10% を占めており、これらの患者のほとんどは 15 歳未満であると推定されています。 TIDM の病態生理学は複雑であり、入手可能なデータでは、自己免疫疾患やいくつかの遺伝的要因など、この病気の重要な原因が提案されています。 TIDM は、免疫介在性 T 細胞およびマクロファージによるインスリン産生 β 細胞への攻撃によって引き起こされる慢性疾患です。ランゲルハンス病は細胞破壊と絶対的なインスリン欠乏を引き起こします。 これにより高血糖（高血糖）が生じ、タンパク質や脂質の代謝に変化が生じます。TIDM は通常、抗グルタミン酸デカルボキシラーゼ、β 細胞の膵島、または自己免疫プロセスを特定するインスリン抗体の存在によって特徴付けられ、β 細胞の破壊 。

I 型糖尿病は、人口における糖尿病の総負担のほんの一部に過ぎませんが、若い年齢層では、I 型糖尿病が主要なタイプの糖尿病であると考えられています。

TIDM の治療は、他のタイプの糖尿病よりも複雑です。これは、通常、重篤な合併症を伴うため、食事介入だけで制御することができず、また、診断年齢が多様であるために極端なばらつきがあるためです。 TIDM の一次治療には、TIDM の主要な病態生理学をカバーする免疫抑制薬および継続的な外因性インスリンが含まれます。 現在、糖尿病は、ヘモグロビン A1C (HbA1c) ≧ 6.5% または空腹時血漿グルコース (FPG) ≧ 126 mg/dl または経口ブドウ糖負荷試験で食後 2 時間の血漿グルコースが 200 mg/dl 以上、またはランダム血漿グルコースが 200 mg/dl 以上で、さらに糖尿病の症状がある。

終末糖化産物 (AGE) 終末糖化産物 (AGE) は、不可逆的に反応性の誘導体の不均一なグループとして定義されます。 これらは組織タンパク質との非酵素的糖化によって形成され、糖尿病では長寿命タンパク質に蓄積することが示されています。 それらは酸化ストレスを生成し、炎症を誘発し、自己免疫疾患、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドロームとその合併症など、多くの変性疾患に関係する好ましくない炎症促進状態の発症要因であると考えられています。アルツハイマー病、心血管疾患などの神経疾患(Kuzan and Aleksandra 2021)。 これらの有害な化合物は体内のあらゆる種類の細胞に影響を与える可能性があり、加齢に関連する一部の慢性疾患の要因の 1 つであると考えられています。 終末糖化産物受容体 (RAGE) は、免疫グロブリン スーパーファミリーに属するマルチリガンドの細胞表面受容体です。 さまざまなリガンドによる RAGE の活性化は LDL の沈着を誘導し、泡沫細胞の形成を引き起こすことが報告されています。 さらに、酸化ストレスの生成を増加させ、その後、核因子-κB (NF-κB) などの多くの細胞内シグナル伝達経路の活性化を介して、多くの細胞型で炎症、増殖、血管形成、線維化、血栓形成、およびアポトーシス反応を増加させます。 RAGE 発現は、通常、健康な成人組織の大部分では低いですが、糖尿病などの病理学的状態ではそのレベルが上昇します。

RAGE は高度に多型性の遺伝子であり、主に約 10 個の多型が研究されています。 RAGE の遺伝的変異は、多くの病気の発症の原因であると考えられるべきです (Serveaux et al., 2019)。 さらに、RAGE 循環タンパク質レベルと RAGE 多型を組み合わせると、血管疾患のリスクを予測するための有用な臨床ツールとして使用できる可能性があります。 実際、sRAGE は多くの病理学的状態において貴重なバイオマーカーとなる可能性があります。 腎機能が低下した患者では増加し、糖尿病合併症や冠動脈疾患では減少しますが、sRAGE レベルの上昇も末期疾患に関連していることがよくあります。 RAGE の遺伝的背景は、いくつかの遺伝子多型がさまざまな病理学的状態、たとえば糖尿病の合併症、炎症反応の増幅、胃がん、乳がんに関与していることを実証しました。 最近、報告された 5 つの主要な RAGE 多型 (rs2070600、rs1800624、rs184003、および 63 bp の欠失) は、1 型糖尿病または 2 型糖尿病のいずれとも関連していませんでした。 この研究では、TIDM を持つエジプト人集団の研究に基づいて、主要な RAGE 多型 (rs1800625) とその潜在的な病理学的影響に焦点を当てました。

Rs1800625 多型 rs1800625 SNP (-429 T > C) は上流領域に位置し、in vitro で RAGE の転写を約 2 倍増加させ、その結果 RAGE 発現を増加させることが判明しました。これにより、自己免疫疾患や炎症疾患などの多くの疾患の病因に影響を与える可能性があります。疾患（Ahuja et al.、2022）。 rs1800625 多型が存在すると、sRAGE の発現が高くなるだけでなく、AGE も増加します。 さまざまな病態（炎症性疾患、がん、冠状動脈疾患、肺疾患、心筋梗塞）に関する研究はrs1800625に焦点を当てていましたが、結果は矛盾しています。 しかし、rs1800625 SNP はさまざまな種類のがんで研究されましたが、RAGE のような膵臓がんの発病には関与していないことが判明しました。糖尿病患者を対象とした SNP rs1800625 の研究は多数ありましたが、結果は矛盾しています。 rs1800625 SNP は、網膜症を患っている 2 型糖尿病患者では、網膜症を患っていない患者と比較して有意に増加していました。 多くの研究で、rs1800625 多型と糖尿病合併症との相関関係が実証されました。 rs1800625 および rs3134940 は、糖尿病性腎症の発症リスクを増加 (+65%) することが判明し、その早期発症と関連していました。 rs1800625 SNP はインスリン抵抗性の発症にも関連しており、ブラジル人集団では、被験者が糖尿病である場合、rs1800625 の発生率が 2 倍増加しました。 Finn Diane コホートからの I 型糖尿病の乳児の分析では、rs1800625 が対照よりも I 型糖尿病患者で蔓延していることが報告されました。 糖尿病患者では、rs1800625 は HbA1c レベルの上昇と関連し、1 型糖尿病の発生率が増加しました。

rs1800625 と心血管リスクとの関連性が評価されましたが、やはり物議を醸す結果が得られました。 rs1800625は、特に糖尿病患者において、循環型(RAGE)のレベルが高く、冠動脈疾患を発症するリスクの増加と関連していた