RAGE-geenipolymorfismin yhdistys (rs1800625 egyptiläisissä tyypin I diabetes mellitus

Tyypin I diabetes mellitusta (TIDM) kutsutaan myös autoimmuunidiabetekseksi, nuorisodiabetekseksi tai insuliinista riippuvaiseksi diabetekseksi. Se edustaa 10 prosenttia diabetestapauksista, ja arvioiden mukaan suurin osa näistä potilaista on alle 15-vuotiaita. TIDM:n patofysiologia on monimutkainen ja saatavilla oleva tieto, joka ehdottaa tämän taudin, kuten autoimmuunisairauden ja joidenkin geneettisten tekijöiden, olevan tärkeä syy. TIDM on krooninen sairaus, jonka aiheuttaa immuunivälitteiset T-solut ja makrofagit hyökkäyksen insuliinia tuottavia β-soluja vastaan. Langerhans johtaa solujen tuhoutumiseen ja absoluuttiseen insuliinin puutteeseen. Tämä aiheuttaa korkeaa verensokeria (hyperglykemiaa) ja muutoksia proteiinien ja lipidien aineenvaihdunnassa. TIDM:lle on yleensä ominaista anti-glutamiinihappodekarboksylaasi, β-solusaareke tai insuliinivasta-aineet, jotka tunnistavat autoimmuuniprosessit ja johtavat β-soluihin. tuhoa.

Tyypin I diabetes muodostaa vain pienen osan diabeteksen kokonaistaakasta väestössä, mutta sitä pidetään kuitenkin nuoremman ikäisen diabeteksen pääasiallisena tyyppinä.

TIDM:n hoito on monimutkaisempaa kuin muun tyyppisen diabeteksen, koska sitä ei voida säädellä pelkästään ruokavaliolla, koska siihen liittyy yleensä vakavia komplikaatioita ja se vaihtelee suuresti diagnoosin eri iän vuoksi. TIDM:n ensisijaista hoitoa ovat immuunivastetta heikentävät lääkkeet ja jatkuva eksogeeninen insuliini, jotka kattavat TIDM:n ensisijaisen patofysiologian. Tällä hetkellä diabetes mellitus diagnosoidaan, kun hemoglobiini A1C (HbA1c) on ≥6,5 % tai paastoplasman glukoosi (FPG) on ≥ 126 mg/dl tai 2 tunnin kuluttua aterian jälkeinen plasman glukoosi on ≥ 200 mg/dl oraalisen glukoositoleranssitestin aikana tai satunnaisen plasman glukoosi on ≥ 200 mg/dl plus diabeteksen oireita.

Edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE:t) Edistyneet glykaation lopputuotteet (AGE:t) määritellään heterogeeniseksi ryhmäksi irreversiibelisti reaktiivisia johdannaisia. Ne muodostuvat ei-entsymaattisella glykaation avulla kudosproteiinien kanssa, ja niiden on osoitettu kerääntyvän pitkäikäisiin proteiineihin diabetes mellituksessa. Ne aiheuttavat oksidatiivista stressiä ja indusoivat tulehdusta, ja niiden on sidottu olevan tekijä epäsuotuisan tulehdusta edistävän tilan kehittymisessä, joka liittyy moniin rappeuttaviin sairauksiin, kuten autoimmuunisairauksiin, diabetekseen, ateroskleroosiin, krooniseen munuaisten vajaatoimintaan, metaboliseen oireyhtymään ja sen komplikaatioihin. ja neurologiset sairaudet, kuten Alzheimerin tauti, sydän- ja verisuonitaudit (Kuzan ja Aleksandra 2021). Nämä haitalliset yhdisteet voivat vaikuttaa kaikentyyppisiin kehon soluihin, ja niiden uskotaan olevan yksi tekijä joissakin ikään liittyvissä kroonisissa sairauksissa. Advanced glycation end products (RAGE) -reseptori on moniligandinen solupinnan reseptori, joka kuuluu immunoglobuliinien superperheeseen. Eri ligandien aiheuttaman RAGE-aktivaation on raportoitu indusoivan LDL:n kertymistä, mikä johtaa vaahtosolujen muodostumiseen. Lisäksi se lisää oksidatiivisen stressin muodostumista ja lisää sen jälkeen tulehduksellisia, proliferatiivisia, angiogeenisiä, fibroottisia, trombogeenisia ja apoptoottisia reaktioita useissa solutyypeissä aktivoimalla monia solunsisäisiä signalointireittejä, kuten ydintekijä-KB (NF-KB). RAGE-ilmentyminen on yleensä alhaista suurimmassa osassa terveitä aikuisia kudoksia, mutta sen tasot ovat kohonneet patologisissa olosuhteissa, kuten diabeteksessa.

RAGE on erittäin polymorfinen geeni, jossa tutkitaan pääasiassa noin kymmentä polymorfismia. RAGE:n geneettisten muunnelmien tulisi katsoa olevan vastuussa monien sairauksien kehittymisestä (Serveaux et al., 2019). Lisäksi RAGE:ssa kiertävien proteiinitasojen ja RAGE-polymorfismien yhdistämistä voidaan käyttää hyödyllisenä kliinisenä työkaluna verisuonitautien riskin ennustamiseen. Itse asiassa sRAGE voisi olla arvokas biomarkkeri monissa patologisissa tiloissa. Se lisääntyy potilailla, joilla on heikentynyt munuaisten toiminta, ja vähentää diabeteksen komplikaatioita ja sepelvaltimotautia, mutta myös kohonneet sRAGE-tasot liittyvät usein loppuvaiheen sairauteen. RAGE:n geneettinen tausta osoitti, että jotkut geenipolymorfismit liittyvät erilaisiin patologisiin tiloihin, esimerkiksi diabeteksen komplikaatioihin, tulehdusvasteen vahvistumiseen, mahasyöpään ja rintasyöpään. Äskettäin kuvatut viisi pääasiallista RAGE-polymorfismia (rs2070600, rs1800624, rs184003 ja 63 bp:n deleetio) eivät liittyneet tyypin 1 tai tyypin 2 diabetekseen. Tässä tutkimuksessa keskityimme pääasialliseen RAGE-polymorfismiin (rs1800625) ja niiden mahdolliseen patologiseen vaikutukseen riippuen Egyptin väestön TIDM-tutkimuksesta.

Rs1800625-polymorfismi Ylävirran alueella sijaitsevan rs1800625 SNP:n (-429 T > C) havaittiin lisäävän RAGE:n transkriptiota noin kaksinkertaiseksi in vitro ja lisäävän siten RAGE:n ilmentymistä, mikä saattaa vaikuttaa monien sairauksien, kuten autoimmuuni- ja tulehdustautien, patogeneesiin. sairaudet (Ahuja el al., 2022). Rs1800625-polymorfismin läsnä ollessa se ei ole vain sRAGE:n korkeampi ilmentyminen, vaan myös AGE:iden lisääntyminen. Eri patologioita (tulehdussairaus, syöpä, sepelvaltimotauti, keuhkosairaus ja sydäninfarkti) koskevat tutkimukset keskittyivät rs1800625:een, mutta ristiriitaisin tuloksin. Kuitenkin rs1800625 SNP:tä tutkittiin eri syöpätyypeissä, mutta sen todettiin olevan osallisena haimasyövän patogeneesissä, kuten RAGE on osallisena. SNP rs1800625:stä tehtiin lukuisia tutkimuksia diabeetikoilla, mutta ristiriitaisin tuloksin. rs1800625 SNP nousi merkittävästi tyypin 2 diabetespotilailla, joilla oli retinopatia, verrattuna niihin, joilla ei ollut . Monet tutkimukset osoittivat korrelaation rs1800625-polymorfismin ja diabeettisten komplikaatioiden välillä. Rs1800625 ja rs3134940 todettiin lisäävän (+65 %) riskiä sairastua diabeettiseen nefropatiaan ja liittyivät sen varhaiseen puhkeamiseen. rs1800625 SNP liittyi myös insuliiniresistenssin kehittymiseen, ja brasilialaispopulaatiossa rs1800625:n ilmaantuvuus kaksinkertaistui, kun koehenkilöt olivat diabeettisia. Tyypin I diabetesta sairastavien imeväisten Finn Diane - kohortin analyysissä todettiin , että rs1800625 oli yleisempi tyypin I diabeetikoilla kuin kontrolleilla . Diabeettisilla koehenkilöillä rs1800625 liittyi korkeampiin HbA1c-tasoihin ja lisääntynyt tyypin 1 diabeteksen ilmaantuvuus.

Rs1800625:n yhteyttä kardiovaskulaariseen riskiin on arvioitu, ja tulokset ovat jälleen kiistanalaisia. rs1800625 liittyi verenkierron (RAGE) korkeampiin tasoihin ja lisääntyneeseen sepelvaltimotaudin kehittymiseen, erityisesti diabeetikoilla