Association of RAGE Gene Polymorphism (rs1800625 in Egyptian Patients Type I Diabetes Mellitus nel

Il diabete mellito di tipo I (TIDM) è anche chiamato diabete autoimmune, diabete mellito giovanile o insulino-dipendente. Rappresenta il 10% dei casi di diabete, si stima che la maggior parte di questi pazienti abbia meno di 15 anni. La fisiopatologia della TIDM è un complesso e i dati disponibili hanno proposto la causa importante di questa malattia come la malattia autoimmune e alcuni fattori genetici La TIDM è una malattia cronica causata dall'attacco immuno-mediato delle cellule T e dei macrofagi alle cellule beta produttrici di insulina Langerhans che porta alla distruzione cellulare e alla carenza assoluta di insulina. Ciò produrrà un aumento della glicemia (iperglicemia) e un cambiamento nel metabolismo delle proteine ​​e dei lipidi distruzione.

Il diabete mellito di tipo I rappresenta solo una minoranza del carico totale di diabete in una popolazione, tuttavia è considerato il principale tipo di diabete in età più giovane.

Il trattamento del TIDM è più complesso rispetto ad altri tipi di diabete, in quanto non può essere regolato solo da interventi dietetici, in quanto è solitamente accompagnato da gravi complicanze, e presenta un'estrema variabilità dovuta alle diverse età della diagnosi. Il trattamento primario per il TIDM comprende farmaci immunosoppressori e insulina esogena continua che copre la patofisiologia primaria del TIDM Attualmente, il diabete mellito viene diagnosticato quando l'emoglobina A1C (HbA1c) è ≥6,5% o la glicemia a digiuno (FPG) è ≥ 126 mg/dl o La glicemia postprandiale a 2 ore è ≥ 200 mg/dl durante un test orale di tolleranza al glucosio o una glicemia plasmatica casuale è ≥ 200 mg/dl più i sintomi del diabete.

Prodotti finali di glicazione avanzata (AGE) I prodotti finali di glicazione avanzata (AGE) sono definiti come un gruppo eterogeneo di derivati ​​irreversibilmente reattivi. Sono formati da glicazione non enzimatica con proteine ​​tissutali e si è dimostrato che si accumulano su proteine ​​a lunga vita nel diabete mellito. Generano stress ossidativo e inducono infiammazione e sono stati collegati per essere un fattore nello sviluppo di uno stato pro-infiammatorio sfavorevole implicato in molte malattie degenerative, come le malattie autoimmuni, il diabete, l'aterosclerosi, l'insufficienza renale cronica, la sindrome metabolica e le sue complicanze, e malattie neurologiche come il morbo di Alzheimer, le malattie cardiovascolari (Kuzan e Aleksandra 2021). Questi composti dannosi possono colpire ogni tipo di cellula del corpo e si ritiene che siano un fattore in alcune malattie croniche legate all'età. Il recettore per i prodotti finali della glicazione avanzata (RAGE) è un recettore di superficie cellulare multi-ligando che appartiene alla superfamiglia delle immunoglobuline. È stato riportato che l'attivazione di RAGE da parte di vari ligandi induce la deposizione di LDL, con conseguente formazione di cellule schiumose . Inoltre, aumenta la generazione di stress ossidativo e successivamente aumenta le reazioni infiammatorie, proliferative, angiogeniche, fibrotiche, trombogeniche e apoptotiche in numerosi tipi di cellule attraverso l'attivazione di molte vie di segnalazione intracellulare come il fattore nucleare-κB (NF-κB) . L'espressione di RAGE è generalmente bassa nella maggior parte dei tessuti adulti sani, ma i suoi livelli sono elevati in condizioni patologiche come il diabete .

RAGE è un gene altamente polimorfico, con una decina di polimorfismi prevalentemente studiati. Le variazioni genetiche di RAGE dovrebbero essere considerate responsabili dello sviluppo di molte malattie (Serveaux et al., 2019). Inoltre, la combinazione dei livelli proteici circolanti di RAGE e dei polimorfismi di RAGE può essere utilizzata come utile strumento clinico per prevedere il rischio di malattie vascolari. In effetti, sRAGE potrebbe essere un prezioso biomarcatore in molti stati patologici. Aumenta nei pazienti con funzionalità renale ridotta e diminuisce nelle complicanze diabetiche e nella malattia coronarica, ma anche livelli elevati di sRAGE sono spesso associati alla malattia allo stadio terminale. Il background genetico di RAGE ha dimostrato che alcuni polimorfismi genetici sono implicati in vari stati patologici, ad esempio complicanze del diabete, amplificazione della risposta infiammatoria, cancro gastrico e cancro al seno . Recentemente, cinque principali polimorfismi RAGE descritti (rs2070600, rs1800624, rs184003 e una delezione di 63 bp) non erano associati né al diabete di tipo 1 né a quello di tipo 2 . In questo studio, ci siamo concentrati sul principale polimorfismo RAGE (rs1800625) e sul loro potenziale effetto patologico a seconda dello studio della popolazione egiziana con TIDM.

Polimorfismo Rs1800625 L'SNP rs1800625 (- 429 T > C) si trova nella regione a monte ed è stato scoperto che aumenta la trascrizione di RAGE di circa due volte in vitro e quindi aumenta l'espressione di RAGE, che potrebbe influenzare la patogenesi di molte malattie come quelle autoimmuni e infiammatorie malattie (Ahuja el al., 2022). In presenza di polimorfismo rs1800625, non è solo una maggiore espressione di sRAGE ma c'è anche un aumento di AGE. Studi su diverse patologie (malattie infiammatorie, cancro, malattie coronariche, malattie polmonari e infarto del miocardio) si sono concentrati su rs1800625, ma con risultati contrastanti. Tuttavia l'SNP rs1800625 è stato studiato in diversi tipi di cancro ma si è scoperto che non è coinvolto nella patogenesi del cancro del pancreas come RAGE è implicato. Sono stati condotti numerosi studi sull'SNP rs1800625 nei pazienti diabetici, ma con risultati contrastanti. L'SNP rs1800625 era significativamente aumentato nei soggetti con diabete di tipo 2 con retinopatia, rispetto a quelli senza . Molti studi hanno dimostrato una correlazione tra il polimorfismo rs1800625 e le complicanze diabetiche. La rs1800625 e la rs3134940 sono risultate aumentare (+65%) il rischio di sviluppare nefropatia diabetica ed è stata associata alla sua insorgenza precoce. L'SNP rs1800625 è stato anche associato allo sviluppo dell'insulino-resistenza e in una popolazione brasiliana c'è stato un aumento di due volte dell'incidenza di rs1800625 quando i soggetti erano diabetici. Un'analisi nei neonati con diabete di tipo I della coorte Finn Diane ha riportato che rs1800625 era più prevalente nei pazienti con diabete di tipo I rispetto ai controlli. Nei soggetti diabetici, rs1800625 è stato associato a livelli più elevati di HbA1c, con una maggiore incidenza di diabete di tipo 1.

È stata valutata l'associazione di rs1800625 con il rischio cardiovascolare, con risultati nuovamente controversi. Il rs1800625 è stato associato a livelli più elevati di forma circolante di (RAGE) e ad un aumentato rischio di sviluppare malattia coronarica, specialmente nei pazienti diabetici