Asociace polymorfismu genu RAGE (rs1800625 u egyptských pacientů Diabetes Mellitus typu I v

Diabetes mellitus typu I (TIDM) se také nazývá autoimunitní diabetes, diabetes mellitus s juvenilním nástupem nebo diabetes mellitus závislý na inzulínu. Představuje 10 % případů diabetu, odhaduje se, že většině těchto pacientů je méně než 15 let. Patofyziologie TIDM je komplexní a dostupná data navrhující důležitou příčinu tohoto onemocnění, jako je autoimunitní onemocnění a některé genetické faktory TIDM je chronické onemocnění způsobené imunitně zprostředkovaným útokem T-buněk a makrofágů na β-buňky produkující inzulín. Langerhans vedoucí k destrukci buněk a absolutnímu nedostatku inzulínu. To způsobí vysokou hladinu krevního cukru (hyperglykemii) a změnu v metabolismu proteinů a lipidů TIDM je obvykle charakterizován přítomností dekarboxylázy kyseliny glutamové, ostrůvků β-buněk nebo inzulinových protilátek, které identifikují autoimunitní procesy, což vede k β-buňkám zničení .

Diabetes mellitus I. typu tvoří pouze menšinu z celkové zátěže diabetem v populaci, nicméně je považován za hlavní typ diabetu v mladším věku.

Léčba TIDM je složitější než u jiných typů diabetu, protože ji nelze regulovat pouze dietními intervencemi, protože je obvykle doprovázena závažnými komplikacemi, a má extrémní variabilitu vzhledem k různému věku diagnózy. Primární léčba TIDM zahrnuje imunosupresivní léky a kontinuální exogenní inzulín, který pokrývá primární patofyziologii TIDM V současné době je diabetes mellitus diagnostikován, když je hemoglobin A1C (HbA1c) ≥ 6,5 % nebo plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≥ 126 mg/dl nebo 2 hodiny postprandiální plazmatická glukóza je ≥ 200 mg/dl během orálního glukózového tolerančního testu nebo náhodná plazmatická glukóza je ≥ 200 mg/dl plus příznaky diabetu.

Koncové produkty pokročilé glykace (AGE) Konečné produkty pokročilé glykace (AGE) jsou definovány jako heterogenní skupina nevratně reaktivních derivátů. Vznikají neenzymatickou glykací s tkáňovými proteiny a ukázalo se, že se u diabetes mellitus hromadí na proteinech s dlouhou životností. Vyvolávají oxidační stres a vyvolávají záněty a jsou považovány za faktor ve vývoji nepříznivého prozánětlivého stavu, který se podílí na mnoha degenerativních onemocněních, jako jsou autoimunitní onemocnění, diabetes, ateroskleróza, chronické selhání ledvin, metabolický syndrom a jeho komplikace, a neurologická onemocnění, jako je Alzheimerova choroba, kardiovaskulární onemocnění (Kuzan a Aleksandra 2021). Tyto škodlivé sloučeniny mohou ovlivnit každý typ buněk v těle a jsou považovány za jeden z faktorů některých chronických onemocnění souvisejících s věkem. Receptor pro koncové produkty pokročilé glykace (RAGE) je multiligandový buněčný povrchový receptor, který patří do superrodiny imunoglobulinů. Bylo popsáno, že aktivace RAGE různými ligandy indukuje ukládání LDL, což vede k tvorbě pěnových buněk. Kromě toho zvyšuje tvorbu oxidačního stresu a následně zvyšuje zánětlivé, proliferativní, angiogenní, fibrotické, trombogenní a apoptotické reakce v mnoha typech buněk prostřednictvím aktivace mnoha intracelulárních signálních drah, jako je nukleární faktor-KB (NF-KB). Exprese RAGE je obvykle nízká ve většině zdravých dospělých tkání, ale její hladiny jsou zvýšené za patologických stavů, jako je diabetes.

RAGE je vysoce polymorfní gen, přičemž je převážně studováno přibližně deset polymorfismů. Genetické variace RAGE by měly být považovány za zodpovědné za rozvoj mnoha onemocnění (Serveaux et al., 2019). Kromě toho může být kombinování hladin RAGE-cirkulujícího proteinu a RAGE polymorfismů použito jako užitečný klinický nástroj k predikci rizika vaskulárních onemocnění. SRAGE by skutečně mohl být cenným biomarkerem v mnoha patologických stavech. Zvyšuje se u pacientů se sníženou funkcí ledvin a snižuje se diabetické komplikace a onemocnění koronárních tepen, ale také zvýšené hladiny sRAGE jsou často spojeny s konečným stádiem onemocnění. Genetické pozadí RAGE prokázalo, že některé genové polymorfismy se podílejí na různých patologických stavech, jako jsou například komplikace diabetu, amplifikace zánětlivé reakce, rakovina žaludku a rakovina prsu. Nedávno popsaných pět hlavních RAGE polymorfismů (rs2070600, rs1800624, rs184003 a delece 63 bp) nebylo spojeno s diabetem 1. ani 2. typu. V této studii jsme se zaměřili na hlavní polymorfismus RAGE (rs1800625) a jejich potenciální patologický efekt v závislosti na studiu egyptské populace s TIDM.

Polymorfismus Rs1800625 rs1800625 SNP (- 429 T > C) umístěný v upstream oblasti a bylo zjištěno, že zvyšuje transkripci RAGE in vitro přibližně dvojnásobně, a tak zvyšuje expresi RAGE, což může ovlivnit patogenezi mnoha onemocnění, jako jsou autoimunitní a zánětlivé nemocí (Ahuja el al., 2022). V přítomnosti polymorfismu rs1800625 jde nejen o vyšší expresi sRAGE, ale také o zvýšení AGE. Studie o různých patologiích (zánětlivé onemocnění, rakovina, onemocnění koronárních tepen, onemocnění plic a infarkt myokardu) se zaměřily na rs1800625, ale s protichůdnými výsledky. Nicméně rs1800625 SNP byl studován u různých typů rakoviny, ale bylo zjištěno, že se nepodílí na patogenezi rakoviny pankreatu, jako je tomu u RAGE. Proběhlo mnoho studií SNP rs1800625 u diabetických pacientů, ale s protichůdnými výsledky. rs1800625 SNP byl významně zvýšen u pacientů s diabetem 2. typu s retinopatií ve srovnání s těmi bez . Mnoho studií prokázalo korelaci mezi polymorfismem rs1800625 a diabetickými komplikacemi. U rs1800625 a rs3134940 bylo zjištěno, že zvyšují (+65 %) riziko rozvoje diabetické nefropatie a byly spojeny s jejím časným nástupem. rs1800625 SNP byl také spojován s rozvojem inzulinové rezistence a v brazilské populaci došlo ke dvojnásobnému zvýšení výskytu rs1800625, když byli jedinci diabetici. Analýza u kojenců s diabetem I. typu z kohorty Finn Diane uvedla, že rs1800625 byl častější u pacientů s diabetem I. typu než u kontrol. U diabetiků byl rs1800625 spojen s vyššími hladinami HbA1c se zvýšeným výskytem diabetu 1. typu.

Byla hodnocena souvislost rs1800625 s kardiovaskulárním rizikem s opět kontroverzními výsledky. rs1800625 byl spojen s vyššími hladinami cirkulující formy (RAGE) a zvýšeným rizikem rozvoje onemocnění koronárních tepen, zejména u diabetických pacientů.