Assoziation des RAGE-Genpolymorphismus (rs1800625 bei ägyptischen Patienten mit Typ-I-Diabetes mellitus).

Diabetes mellitus Typ I (TIDM) wird auch als Autoimmundiabetes, juveniler Diabetes mellitus oder insulinabhängiger Diabetes mellitus bezeichnet. Es macht 10 % der Diabetesfälle aus, wobei schätzungsweise die meisten dieser Patienten jünger als 15 Jahre sind. Die Pathophysiologie von TIDM ist komplex und die verfügbaren Daten lassen darauf schließen, dass die wichtige Ursache für diese Erkrankung eine Autoimmunerkrankung und einige genetische Faktoren sind. TIDM ist eine chronische Erkrankung, die durch den immunvermittelten Angriff von T-Zellen und Makrophagen auf insulinproduzierende β-Zellen verursacht wird Langerhans führt zu Zellzerstörung und absolutem Insulinmangel. Dies führt zu hohem Blutzucker (Hyperglykämie) und Veränderungen im Protein- und Lipidstoffwechsel. TIDM ist normalerweise durch das Vorhandensein von Anti-Glutaminsäure-Decarboxylase, β-Zellen-Inseln oder Insulin-Antikörpern gekennzeichnet, die die Autoimmunprozesse identifizieren und zu β-Zellen führen Zerstörung .

Diabetes mellitus Typ I macht nur einen kleinen Teil der gesamten Diabetesbelastung in der Bevölkerung aus, gilt jedoch als die häufigste Diabetesart im jüngeren Alter.

Die Behandlung von TIDM ist komplexer als bei anderen Diabetestypen, da es nicht allein durch diätetische Eingriffe reguliert werden kann, da es in der Regel mit schweren Komplikationen einhergeht und aufgrund des unterschiedlichen Diagnosealters eine extreme Variabilität aufweist. Die primäre Behandlung von TIDM umfasst immunsuppressive Medikamente und kontinuierliches exogenes Insulin, die die primäre Pathophysiologie von TIDM abdecken. Derzeit wird Diabetes mellitus diagnostiziert, wenn das Hämoglobin A1C (HbA1c) ≥ 6,5 % oder der Nüchternplasmaglukosespiegel (FPG) ≥ 126 mg/dl beträgt 2 Stunden postprandialer Plasmaglukosewert ≥ 200 mg/dl während eines oralen Glukosetoleranztests oder ein zufälliger Plasmaglukosewert ≥ 200 mg/dl plus Symptome von Diabetes.

Advanced Glycation End Products (AGEs) Advanced Glycation End Products (AGEs) werden als heterogene Gruppe irreversibel reaktiver Derivate definiert. Sie werden durch nicht-enzymatische Glykierung mit Gewebeproteinen gebildet und reichern sich bei Diabetes mellitus nachweislich an langlebigen Proteinen an. Sie erzeugen oxidativen Stress und induzieren Entzündungen und werden als Faktor bei der Entwicklung eines ungünstigen proinflammatorischen Zustands angesehen, der mit vielen degenerativen Erkrankungen wie Autoimmunerkrankungen, Diabetes, Arteriosklerose, chronischem Nierenversagen, dem metabolischen Syndrom und seinen Komplikationen einhergeht. und neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Kuzan und Aleksandra 2021). Diese schädlichen Verbindungen können jeden Zelltyp im Körper beeinträchtigen und gelten als einer der Faktoren für einige altersbedingte chronische Krankheiten. Der Rezeptor für fortgeschrittene Glykationsendprodukte (RAGE) ist ein Zelloberflächenrezeptor mit mehreren Liganden, der zur Immunglobulin-Superfamilie gehört. Es wurde berichtet, dass die Aktivierung von RAGE durch verschiedene Liganden die Ablagerung von LDL induziert, was zur Bildung von Schaumzellen führt. Darüber hinaus erhöht es die Entstehung von oxidativem Stress und steigert anschließend entzündliche, proliferative, angiogene, fibrotische, thrombogene und apoptotische Reaktionen in zahlreichen Zelltypen durch Aktivierung vieler intrazellulärer Signalwege wie des Kernfaktors κB (NF-κB). Die RAGE-Expression ist in den meisten gesunden erwachsenen Geweben normalerweise niedrig, bei pathologischen Erkrankungen wie Diabetes sind die Werte jedoch erhöht.

RAGE ist ein hochpolymorphes Gen, wobei überwiegend etwa zehn Polymorphismen untersucht werden. Die genetischen Variationen von RAGE sollten als verantwortlich für die Entstehung vieler Krankheiten angesehen werden (Serveaux et al., 2019). Darüber hinaus kann die Kombination von RAGE-zirkulierenden Proteinspiegeln und RAGE-Polymorphismen als nützliches klinisches Instrument zur Vorhersage des Risikos von Gefäßerkrankungen eingesetzt werden. Tatsächlich könnte sRAGE bei vielen pathologischen Zuständen ein wertvoller Biomarker sein. Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion nimmt der Wert zu, Diabeteskomplikationen und koronare Herzkrankheit nehmen ab, aber auch erhöhte sRAGE-Spiegel werden häufig mit einer Erkrankung im Endstadium in Verbindung gebracht. Der genetische Hintergrund von RAGE zeigte, dass einige Genpolymorphismen an verschiedenen pathologischen Zuständen beteiligt sind, beispielsweise Diabeteskomplikationen, Verstärkung der Entzündungsreaktion, Magenkrebs und Brustkrebs. Kürzlich wurden fünf Haupt-RAGE-Polymorphismen beschrieben (rs2070600, rs1800624, rs184003 und eine 63-bp-Deletion), die weder mit Typ-1- noch mit Typ-2-Diabetes assoziiert waren. In dieser Studie konzentrierten wir uns auf den wichtigsten RAGE-Polymorphismus (rs1800625) und seine potenzielle pathologische Wirkung in Abhängigkeit von der Untersuchung der ägyptischen Bevölkerung mit TIDM.

Rs1800625-Polymorphismus Der rs1800625-SNP (- 429 T > C) befindet sich in der Upstream-Region und erhöht in vitro die Transkription von RAGE um etwa das Doppelte und erhöht so die RAGE-Expression, was die Pathogenese vieler Krankheiten wie Autoimmun- und Entzündungskrankheiten beeinflussen könnte Krankheiten (Ahuja el al., 2022). Bei Vorhandensein des rs1800625-Polymorphismus kommt es nicht nur zu einer höheren Expression von sRAGE, sondern auch zu einer Zunahme von AGEs. Studien zu verschiedenen Pathologien (entzündliche Erkrankungen, Krebs, koronare Herzkrankheit, Lungenerkrankung und Myokardinfarkt) konzentrierten sich auf rs1800625, jedoch mit widersprüchlichen Ergebnissen. Allerdings wurde der SNP rs1800625 bei verschiedenen Krebsarten untersucht, es wurde jedoch festgestellt, dass er nicht wie RAGE an der Pathogenese von Bauchspeicheldrüsenkrebs beteiligt ist. Es gab zahlreiche Studien zum SNP rs1800625 bei Diabetikern, jedoch mit widersprüchlichen Ergebnissen. Der SNP rs1800625 war bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Retinopathie im Vergleich zu denen ohne Retinopathie signifikant erhöht. Viele Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen rs1800625-Polymorphismus und diabetischen Komplikationen. Es wurde festgestellt, dass RS1800625 und RS3134940 das Risiko für die Entwicklung einer diabetischen Nephropathie erhöhen (+65 %) und mit deren frühem Auftreten verbunden sind. Der SNP rs1800625 war auch mit der Entwicklung einer Insulinresistenz verbunden, und in einer brasilianischen Bevölkerung kam es bei Diabetikern zu einem zweifachen Anstieg der Inzidenz von rs1800625. Eine Analyse bei Säuglingen mit Typ-I-Diabetes aus der Finn-Diane-Kohorte ergab, dass rs1800625 bei Typ-I-Diabetikern häufiger vorkam als bei Kontrollpersonen. Bei Diabetikern war rs1800625 mit höheren HbA1c-Werten und einer erhöhten Inzidenz von Typ-1-Diabetes verbunden.

Der Zusammenhang von rs1800625 mit dem kardiovaskulären Risiko wurde untersucht, mit wiederum kontroversen Ergebnissen. Der RS1800625 war mit höheren Konzentrationen der zirkulierenden Form von (RAGE) und einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer koronaren Herzkrankheit verbunden, insbesondere bei Diabetikern