Associação do Polimorfismo do Gene RAGE (rs1800625 em Pacientes Egípcios com Diabetes Mellitus Tipo I no

O diabetes mellitus tipo I (TIDM) também é chamado de diabetes autoimune, de início juvenil ou diabetes mellitus dependente de insulina. Está representando 10% dos casos de diabetes, estimando-se que a maioria desses pacientes tenha menos de 15 anos. A fisiopatologia do TIDM é um complexo e os dados disponíveis propõem a causa importante para esta doença, como doença autoimune e alguns fatores genéticos O TIDM é uma doença crônica causada pelo ataque imunomediado de células T e macrófagos às células β produtoras de insulina de Langerhans levando à destruição celular e deficiência absoluta de insulina. Isso produzirá alto nível de açúcar no sangue (hiperglicemia) e alteração no metabolismo de proteínas e lipídios O TIDM é geralmente caracterizado pela presença de anti-ácido glutâmico descarboxilase, ilhota de células β ou anticorpos de insulina que identificam os processos autoimunes, leva a células β destruição.

O diabetes mellitus tipo I é responsável por apenas uma minoria da carga total de diabetes em uma população, no entanto, é considerado o principal tipo de diabetes em idades mais jovens.

O tratamento do TIDM é mais complexo do que outros tipos de diabetes, pois não pode ser regulado apenas por intervenções dietéticas, pois geralmente é acompanhado de complicações graves e tem extrema variabilidade devido às diversas idades de diagnóstico. O tratamento primário para TIDM inclui drogas imunossupressoras e insulina exógena contínua que cobrem a fisiopatologia primária do TIDM Atualmente, o diabetes mellitus é diagnosticado quando a hemoglobina A1C (HbA1c) é ≥6,5% ou a glicemia de jejum (FPG) é ≥ 126 mg/dl ou A glicose plasmática pós-prandial de 2 horas é ≥ 200 mg/dl durante um teste oral de tolerância à glicose ou uma glicose plasmática aleatória é ≥ 200 mg/dl mais sintomas de diabetes.

Produtos finais de glicação avançada (AGEs) Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) são definidos como um grupo heterogêneo de derivados irreversivelmente reativos. Eles são formados por glicação não enzimática com proteínas teciduais e se acumulam em proteínas de vida longa no diabetes mellitus. Eles geram estresse oxidativo e induzem inflamação e têm sido relacionados como um fator no desenvolvimento de um estado pró-inflamatório desfavorável implicado em muitas doenças degenerativas, como doenças autoimunes, diabetes, aterosclerose, insuficiência renal crônica, síndrome metabólica e suas complicações, e doenças neurológicas, como doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares (Kuzan e Aleksandra 2021). Esses compostos nocivos podem afetar todos os tipos de células do corpo e são considerados um fator em algumas doenças crônicas relacionadas à idade. Receptor for advanced glycation end products (RAGE) é um receptor de superfície celular multiligante que pertence à superfamília das imunoglobulinas. Foi relatado que a ativação de RAGE por vários ligantes induz a deposição de LDL, resultando na formação de células espumosas. Além disso, aumenta a geração de estresse oxidativo e, subsequentemente, aumenta as reações inflamatórias, proliferativas, angiogênicas, fibróticas, trombogênicas e apoptóticas em vários tipos de células por meio da ativação de muitas vias de sinalização intracelular, como o fator nuclear-κB (NF-κB). A expressão de RAGE geralmente é baixa na maioria dos tecidos adultos saudáveis, mas seus níveis são elevados em condições patológicas, como diabetes.

RAGE é um gene altamente polimórfico, com cerca de dez polimorfismos sendo predominantemente estudados. As variações genéticas do RAGE devem ser consideradas como responsáveis ​​pelo desenvolvimento de muitas doenças (Serveaux et al., 2019). Além disso, a combinação dos níveis de proteínas circulantes de RAGE e polimorfismos de RAGE pode ser usada como uma ferramenta clínica útil para prever o risco de doenças vasculares. De fato, o sRAGE pode ser um biomarcador valioso em muitos estados patológicos. Aumenta em pacientes com função renal diminuída e diminui em complicações diabéticas e doença arterial coronariana, mas também níveis elevados de sRAGE são frequentemente associados a doença em estágio terminal. O background genético do RAGE demonstrou que alguns polimorfismos do gene estão implicados em vários estados patológicos, por exemplo, complicações do diabetes, amplificação da resposta inflamatória, câncer gástrico e câncer de mama. Recentemente, cinco principais polimorfismos RAGE descritos (rs2070600, rs1800624, rs184003 e uma deleção de 63 pb) não foram associados ao diabetes tipo 1 ou tipo 2. Neste estudo, focamos no principal polimorfismo RAGE (rs1800625) e seu potencial efeito patológico dependendo do estudo da população egípcia com TIDM.

Polimorfismo Rs1800625 O SNP rs1800625 (- 429 T > C) localizado na região upstream e foi encontrado para aumentar a transcrição de RAGE em torno de duas vezes in vitro e assim aumentar a expressão de RAGE, o que pode influenciar a patogênese de muitas doenças, como autoimunes e inflamatórias doenças (Ahuja et al., 2022). Na presença do polimorfismo rs1800625, não é apenas uma maior expressão de sRAGE, mas também há um aumento de AGEs. Estudos em diferentes patologias (doença inflamatória, câncer, doença arterial coronariana, doença pulmonar e infarto do miocárdio) focaram no rs1800625, mas com resultados conflitantes. No entanto, o SNP rs1800625 foi estudado em diferentes tipos de câncer, mas descobriu-se que não está envolvido na patogênese do câncer pancreático como o RAGE. O SNP rs1800625 foi significativamente aumentado em indivíduos com diabetes tipo 2 com retinopatia, em comparação com aqueles sem . Muitos estudos demonstraram uma correlação entre o polimorfismo rs1800625 e complicações diabéticas. Verificou-se que os rs1800625 e rs3134940 aumentam (+65%) o risco de desenvolver nefropatia diabética e foram associados ao seu aparecimento precoce. O SNP rs1800625 também foi associado ao desenvolvimento de resistência à insulina, e em uma população brasileira houve um aumento de duas vezes na incidência de rs1800625 quando os indivíduos eram diabéticos. Uma análise em bebês com diabetes tipo I da coorte de Finn Diane relatou que rs1800625 foi mais prevalente em pacientes diabéticos tipo I do que em controles. Em indivíduos diabéticos, o rs1800625 foi associado a níveis mais altos de HbA1c, com aumento da incidência de diabetes tipo 1.

A associação de rs1800625 com risco cardiovascular foi avaliada, com resultados novamente controversos. O rs1800625 foi associado a níveis mais altos de forma circulante de (RAGE) e a um risco aumentado de desenvolver doença arterial coronariana, especialmente em pacientes diabéticos