Asociación del polimorfismo del gen RAGE (rs1800625 en pacientes egipcios con diabetes mellitus tipo I en el

La diabetes mellitus tipo I (TIDM) también se denomina diabetes mellitus autoinmune, diabetes mellitus de inicio juvenil o insulinodependiente. Representa el 10% de los casos de diabetes, estimándose que la mayoría de estos pacientes son menores de 15 años. La fisiopatología de la TIDM es compleja y los datos disponibles proponen la causa importante de esta enfermedad, como la enfermedad autoinmune y algunos factores genéticos. La TIDM es una enfermedad crónica causada por el ataque de los macrófagos y las células T inmunomediadas contra las células β productoras de insulina. Langerhans que conduce a la destrucción celular y la deficiencia absoluta de insulina. Esto producirá un alto nivel de azúcar en la sangre (hiperglucemia) y cambios en el metabolismo de las proteínas y los lípidos. La TIDM se caracteriza generalmente por la presencia de anticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico, islotes de células β o anticuerpos contra la insulina que identifican los procesos autoinmunes, conduce a la descarboxilasa de células β. destrucción .

La diabetes mellitus tipo I representa solo una minoría de la carga total de diabetes en una población, sin embargo, se considera el tipo principal de diabetes en la edad más joven.

El tratamiento de la DMTI es más complejo que el de otros tipos de diabetes, ya que no puede regularse únicamente con intervenciones dietéticas, ya que suele acompañarse de complicaciones graves, y tiene una variabilidad extrema debido a las diversas edades de diagnóstico. El tratamiento primario para TIDM incluye medicamentos inmunosupresores e insulina exógena continua que cubren la fisiopatología primaria de TIDM Actualmente, la diabetes mellitus se diagnostica cuando la hemoglobina A1C (HbA1c) es ≥6.5% o la glucosa plasmática en ayunas (FPG) es ≥ 126 mg/dl o La glucosa plasmática posprandial de 2 horas es ≥ 200 mg/dl durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa o una glucosa plasmática aleatoria es ≥ 200 mg/dl más síntomas de diabetes.

Productos finales de glicación avanzada (AGE) Los productos finales de glicación avanzada (AGE) se definen como un grupo heterogéneo de derivados irreversiblemente reactivos. Se forman por glicación no enzimática con proteínas tisulares y se ha demostrado que se acumulan en proteínas de vida prolongada en la diabetes mellitus. Generan estrés oxidativo e inducen inflamación y se han relacionado como un factor en el desarrollo de un estado proinflamatorio desfavorable implicado en muchas enfermedades degenerativas, como enfermedades autoinmunes, diabetes, aterosclerosis, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico y sus complicaciones, y enfermedades neurológicas como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares (Kuzan y Aleksandra 2021). Estos compuestos nocivos pueden afectar a todo tipo de células del cuerpo y se cree que son un factor en algunas enfermedades crónicas relacionadas con la edad. El receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) es un receptor de superficie celular de múltiples ligandos que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas. Se ha informado que la activación de RAGE por varios ligandos induce la deposición de LDL, lo que resulta en la formación de células espumosas. Además, aumenta la generación de estrés oxidativo y, posteriormente, aumenta las reacciones inflamatorias, proliferativas, angiogénicas, fibróticas, trombogénicas y apoptóticas en numerosos tipos de células a través de la activación de muchas vías de señalización intracelular, como el factor nuclear-κB (NF-κB). La expresión de RAGE suele ser baja en la mayoría de los tejidos adultos sanos, pero sus niveles son elevados en condiciones patológicas como la diabetes.

RAGE es un gen altamente polimórfico, con alrededor de diez polimorfismos que se estudian predominantemente. Las variaciones genéticas de RAGE deben considerarse como responsables del desarrollo de muchas enfermedades (Serveaux et al., 2019). Además, la combinación de los niveles de proteína circulante de RAGE y los polimorfismos de RAGE se puede utilizar como una herramienta clínica útil para predecir el riesgo de enfermedades vasculares. De hecho, sRAGE podría ser un biomarcador valioso en muchos estados patológicos. Aumenta en pacientes con función renal disminuida y disminuye en complicaciones diabéticas y enfermedad arterial coronaria, pero también los niveles elevados de sRAGE a menudo se asocian con enfermedad en etapa terminal. Los antecedentes genéticos de RAGE demostraron que algunos polimorfismos de genes están implicados en varios estados patológicos, por ejemplo, complicaciones de la diabetes, amplificación de la respuesta inflamatoria, cáncer gástrico y cáncer de mama. Recientemente, cinco polimorfismos RAGE principales descritos (rs2070600, rs1800624, rs184003 y una deleción de 63 pb) no se asociaron con la diabetes tipo 1 o tipo 2. En este estudio, nos centramos en el principal polimorfismo RAGE (rs1800625) y su potencial efecto patológico según el estudio de la población egipcia con TIDM.

Polimorfismo Rs1800625 El SNP rs1800625 (- 429 T > C) ubicado en la región aguas arriba y se encontró que aumenta la transcripción de RAGE alrededor del doble in vitro y, por lo tanto, aumenta la expresión de RAGE, lo que podría influir en la patogenia de muchas enfermedades, como las autoinmunes y las inflamatorias. enfermedades (Ahuja el al., 2022). En presencia del polimorfismo rs1800625, no solo hay una mayor expresión de sRAGE sino que también hay un aumento de AGE. Los estudios sobre diferentes patologías (enfermedad inflamatoria, cáncer, enfermedad arterial coronaria, enfermedad pulmonar e infarto de miocardio) se centraron en rs1800625, pero con resultados contradictorios. Sin embargo, el SNP rs1800625 se estudió en diferentes tipos de cáncer, pero se descubrió que no estaba implicado en la patogénesis del cáncer de páncreas como RAGE. Hubo numerosos estudios de SNP rs1800625 en pacientes diabéticos, pero con resultados contradictorios. El SNP rs1800625 aumentó significativamente en sujetos con diabetes tipo 2 con retinopatía, en comparación con aquellos sin . Muchos estudios demostraron una correlación entre el polimorfismo rs1800625 y las complicaciones diabéticas. Se encontró que el rs1800625 y el rs3134940 aumentan (+65%) el riesgo de desarrollar nefropatía diabética y se asociaron con su aparición temprana. El SNP rs1800625 también se asoció con el desarrollo de resistencia a la insulina, y en una población brasileña hubo un aumento del doble en la incidencia de rs1800625 cuando los sujetos eran diabéticos. Un análisis en bebés con diabetes tipo I de la cohorte de Finn Diane informó que rs1800625 era más frecuente en pacientes con diabetes tipo I que en los controles. En sujetos diabéticos, rs1800625 se asoció con niveles más altos de HbA1c, con una mayor incidencia de diabetes tipo 1.

Se ha evaluado la asociación de rs1800625 con riesgo cardiovascular, nuevamente con resultados controvertidos. El rs1800625 se asoció con niveles más altos de forma circulante de (RAGE) y un mayor riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria, especialmente en pacientes diabéticos.