再発/難治性多発性骨髄腫患者を対象としたGC012Fの第I/II相試験 (DURGA-3)

包含基準:

1. 患者は、最新の IMWG (国際骨髄腫作業部会) 基準で定義されている活動性多発性骨髄腫の診断を受けており、以下の基準を 1 つ以上満たしている必要があります。

   1. 血清 M タンパク質 ≥ 1 g/dL；
   2. 尿中 M タンパク質 ≥ 200 mg/24 時間。
   3. 血清遊離軽鎖 (sFLC) ≥ 10 mg/dL で、sFLC κ/λ 比が異常。
2. 多発性骨髄腫に対して少なくとも 3 種類の治療を受けている。 注: IMWG ガイドラインによれば、単一の治療法には、単剤療法の全コース、複数の薬剤による併用療法、または複数のレジメンによる連続治療 (例: ボルテゾミブとデキサメタゾンの 3 ～ 6 サイクルレジメンの併用、その後の投与) が含まれます。幹細胞移植、地固め療法、およびレナリドマイド維持療法による治療は、単一の治療法とみなされます。 ただし、最良の反応が進行性疾患（PD）として記録されているか、対象が治療に耐えられない場合は除きます。
3. 事前の治療には、プロテアソーム阻害剤 (PI)、免疫調節薬 (IMiD)、および抗 CD38 抗体を含める必要があります。
4. IMWG基準に基づいて研究者によって評価された対象は、最新の抗骨髄腫治療中またはその後12か月以内に（中央または地方の検査機関での検査を通じて）PDが確認されている。
5. 書面によるインフォームドコンセントフォーム (ICF) に自発的に署名しました。
6. ICF の署名は、GCP の要件および関連する国内法および規制に準拠しています。
7. 18～75歳（基準値を含む）の男性または女性。
8. 被験者は、研究訪問スケジュールおよびその他のプロトコール要件に喜んで従うことができる必要があります。
9. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) パフォーマンス スコア 0-1。
10. 推定余命は 3 か月以上です。

11. 臓器の適切な機能予備力:

    1. 好中球数 ≥ 0.75×10^9/L (成長因子のサポートは許可されますが、スクリーニング前の 7 日以内の支持療法は許可されません)。ヘモグロビン ≥ 8.0 g/dL (スクリーニング前 7 日以内に赤血球輸血は行わず、組換えヒトエリスロポエチンは許可されます)。血小板数 ≥ 50×10^9/L (スクリーニング前 7 日以内に血小板輸血がない);リンパ球数 ≥ 0.3×10^9/L;
    2. ALT/AST ≤ 3× ULN (正常の上限)。総ビリルビン ≤ 2× ULN (ギルバート症候群の被験者では、直接ビリルビン ≤ 1.5× ULN が必要です)。
    3. クレアチニンクリアランス ≥ 40 mL/min、Cockcroft-Gault によって計算。
    4. 左心室駆出率（LVEF）が45％以上で、心エコー検査で診断された心嚢液貯留の証拠がない。臨床的に重大な心電図異常は観察されませんでした。
    5. 室内空気のベースライン酸素飽和度 ≥ 95%。臨床的に重大な胸水は観察されませんでした。

12. 不妊症の女性被験者は以下のことを行う必要があります。

    1. スクリーニング中およびシクロホスファミドおよびフルダラビンによるリンパ球除去を受ける前に、研究者によって血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査が陰性であることが確認されている。
    2. 同意し、スクリーニングから GC012F 注入後少なくとも 1 年まで効果的な避妊法を継続的に使用できること。 避妊には、スクリーニングから GC012F 注入後少なくとも 1 年が経過するまで、または連続 2 回のフローサイトメトリー検査で CAR-T 細胞の欠如が示されるまで（どちらか遅い方）、非常に効果的な方法を 1 つと追加の効果的な（バリア）方法を 1 つ含める必要があります。
    3. GC012F注入後少なくとも1年、または連続2回のフローサイトメトリー検査でCAR-T細胞の非存在が示されるまで（いずれか遅い方）、研究期間中に授乳を避けることに同意する。
13. 男性被験者は、精管切除術が成功した場合でも、GC012F 注入後少なくとも 1 年間は妊娠中の女性または生殖能力のある女性との性的接触中にコンドームを使用することに同意しなければなりません。
14. 白血球アフェレーシス採取のための十分な静脈アクセスがあり、白血球アフェレーシスに対する他の禁忌がないこと。

除外基準:

1. あらゆる対象に対してCAR-​​T製品による事前治療。

2. 以下のいずれかの併用治療歴がある：

   1. -白血球除去前の7日以内に合計70mg以上のプレドニゾンまたは同等用量の他のコルチコステロイドを投与された。
   2. 研究者らは、患者には治験治療開始後12週間以内にコルチコステロイド（合計70mg以上のプレドニゾンまたは同等用量の他のコルチコステロイド）または他の免疫抑制薬の全身使用が必要な併存疾患があると考えている。
   3. 白血球除去療法またはリンパ球除去前の4週間以内に弱毒化生ワクチンの接種を受けた。
   4. -白血球除去療法前の14日以内に、放射線療法、細胞傷害性療法、PI、IMiD、標的療法、エピジェネティック療法、または実験的薬物治療を含むがこれらに限定されない抗がん療法を受けている（放射線照射野が骨髄の5％以下をカバーする場合、被験者はこれらに限定されない）放射線療法の終了日に関係なく登録できます）。
   5. 白血球除去前の21日以内に多発性骨髄腫治療用のモノクローナル抗体を受け取った。
3. 患者のコルチコステロイド維持用量は、生理的補充用量（つまり、プレドニゾン ≥ 7.5 mg/日、またはヒドロコルチゾン ≥ 12 mg/m^2/日）よりも多くなります。

4. 以下の心臓病のいずれかを患っている患者：

   1. うっ血性心不全（NYHA分類≧III）；
   2. -スクリーニング前の6か月以内に心筋梗塞を経験した、または冠動脈バイパス移植（CABG）を受けた。
   3. 臨床的に重大な心室性不整脈、または血管迷走神経反応や脱水が原因ではない原因不明の失神の病歴;またはスクリーニング中の QTc 間隔が 480 ミリ秒を超える。
   4. -重度の非虚血性心筋症の病歴。
5. 酸素化補助または人工呼吸器を必要とする患者、または室内空気の酸素飽和度が95%未満の患者（酸素飽和度が95%未満であるが、肺機能検査の結果が一酸化炭素拡散能力および1秒間の努力呼気量が予測値の45%を超える患者） 、登録することができます）。
6. 薬物療法によってコントロールできない高血圧の患者。
7. -スクリーニング前90日以内に臨床的に重大な出血症状または明確な出血傾向（例：胃腸出血、出血性胃潰瘍など）、遺伝性または後天性の出血および血栓傾向（例：血友病、凝固障害、脾機能亢進症など）を有する患者; -スクリーニング前180日以内に動静脈血栓性イベント（例：脳血管疾患（脳出血、脳梗塞などを含む）、深部静脈血栓症、および/または肺塞栓症）を経験している。
8. 他の制御されていない悪性腫瘍を伴う。 以下は除外されます：根治的治療を受けた早期腫瘍（上皮内癌またはグレード 1 腫瘍、または深さが 1 mm 未満でリンパ節の浸潤がない非潰瘍性原発性黒色腫）、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞根治的治療を受ける可能性のある皮膚がん、上皮内子宮頸がん、または上皮内乳がん。

9. 以下のいずれかの治療を受けたことがある。

   1. -白血球除去前の6か月以内に同種造血幹細胞移植（同種HSCT）を受けた。 白血球除去術前の6週間にすべての免疫抑制薬を中止し、移植片対宿主病（GVHD）の症状がない同種HSCTを受ける患者を登録することができる。
   2. 白血球除去前の12週間以内に自家造血幹細胞移植（自家HSCT）を受けた。

10. 次のような重篤な基礎疾患:

    1. 活動性のウイルスまたは細菌感染の証拠（全身的な抗菌療法が必要）、または制御されていない全身性の真菌感染症。
    2. 活動性の自己免疫疾患、または過去3年以内の自己免疫疾患の病歴;
    3. 認知症または精神状態の変化の重大な臨床的証拠。
    4. -中枢神経系（CNS）または神経変性疾患の病歴（例、てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、精神障害）。
11. 患者はCNS転移またはCNS関与（脳神経障害または腫瘤病変および軟髄膜疾患を含む）を患っている。

12. 次のいずれかのテストで肯定的な結果が得られた場合:

    1. HIV 抗体陽性。
    2. HBs抗原陽性。または HBcAb 陽性で、HBV DNA 力価が検出下限より高い。
    3. HCV 抗体陽性、HCV RNA 力価が検出下限値を超えている。またはC型肝炎の既知の病歴があるが、24週間以上の抗ウイルス治療を完了していない。
    4. 梅毒抗体陽性。
13. 形質細胞性白血病（末梢血形質細胞 > 2.0×10^9/L）、ワルデンストローム マクログロブリン血症、POEMS 症候群（多発性神経障害、器官肥大、内分泌障害、意義不明のモノクローナル ガンマグロブリン症、皮膚の変化）、または原発性アミロイドーシスを伴います。
14. 患者には重度の過敏症またはアレルギーの病歴がある。
15. フルダラビン、シクロホスファミド、および実験製品の成分に対する禁忌または過敏症。
16. -白血球除去前または研究中の2週間以内の手術計画（局所麻酔手術を除く、CAR-T注入後2週間以内に実施されない）。
17. 妊娠中または授乳中、または治療中または治療後1年以内に妊娠を計画している。
18. 以前の治療によって引き起こされた急性毒性（血液毒性および脱毛症を除く）は、グレード 1 以下に回復していません。
19. ICF署名前4週間以内に他の臨床試験に参加している、またはICF署名日が最後の薬物臨床試験の最後の投薬から薬物の半減期の5以内である（いずれか長い方）。
20. この研究への参加が被験者の最善の利益にならないと研究者が判断した状況、または患者の試験全体への参加を妨げたり、評価を混乱させたりする可能性のある状況。