En fase I/II undersøgelse af GC012F hos patienter med recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal have en diagnose af aktivt myelomatose som defineret af de opdaterede IMWG-kriterier (International Myeloma Working Group) og opfylde et eller flere af følgende kriterier:

   1. Serum M-protein ≥ 1 g/dL；
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timer;
   3. Serumfri let kæde (sFLC) ≥ 10 mg/dL med unormalt sFLC κ/λ-forhold.
2. Har modtaget mindst 3 tidligere behandlingslinjer for myelomatose. Bemærk: I henhold til IMWG-retningslinjer inkluderer en enkelt behandlingslinje et fuldt forløb med monoterapi, kombinationsterapi med flere lægemidler eller sekventiel behandling med flere regimer (f.eks. brugen af ​​et 3-6 cyklus regime af bortezomib kombineret med dexamethason, efterfulgt af ved stamcelletransplantation, konsolideringsterapi og lenalidomid vedligeholdelsesterapi, betragtes som en enkelt behandlingslinje). Medmindre det bedste respons blev dokumenteret som progressiv sygdom (PD), eller forsøgspersonen var intolerant over for behandlingen.
3. Forudgående behandling bør omfatte proteasomhæmmere (PI'er), immunmodulerende lægemidler (IMiD'er) og anti-CD38-antistoffer.
4. Evalueret af investigator baseret på IMWG-standarder har forsøgspersoner en bekræftet (gennem test på et centralt eller lokalt laboratorium) PD under eller inden for 12 måneder efter den seneste anti-myelombehandling.
5. Frivilligt underskrevet en skriftlig informeret samtykkeformular (ICF).
6. Underskrivelsen af ​​ICF overholder kravene i GCP og relevante nationale love og regler.
7. Hanner eller kvinder i alderen 18-75 år (inklusive tærsklerne).
8. Forsøgspersonerne skal være villige og i stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
9. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) præstationsscore 0-1.
10. Estimeret forventet levetid ≥ 3 måneder.

11. Tilstrækkelig funktionel reserve af organer:

    1. Neutrofiltal ≥ 0,75×10^9/L (støtte til vækstfaktor er tilladt, men ingen understøttende behandling er tilladt inden for 7 dage før screening); Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL (ingen transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage før screening, rekombinant humant erythropoietin er tilladt); Blodpladeantal ≥ 50×10^9/L (ingen blodpladetransfusion inden for 7 dage før screening); Lymfocyttal ≥ 0,3×10^9/L;
    2. ALT/AST ≤ 3× ULN (øvre normalgrænse); Total bilirubin ≤ 2× ULN (hos personer med Gilbert syndrom er direkte bilirubin ≤ 1,5× ULN påkrævet);
    3. Kreatininclearance ≥ 40 ml/min, beregnet af Cockcroft-Gault;
    4. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % uden tegn på perikardiel effusion som diagnosticeret ved ekkokardiografi; Ingen klinisk signifikant abnormitet i elektrokardiogram observeret;
    5. Baseline iltmætning ≥ 95 % på rumluft; Ingen klinisk signifikant pleural effusion observeret.

12. Kvindelige forsøgspersoner med fertilitet skal:

    1. Få en negativ serum beta-human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest bekræftet af efterforskere under screening og før lymfodepletion med cyclophosphamid og fludarabin.
    2. Aftal og kunne anvende effektiv prævention kontinuerligt fra screening til mindst 1 år efter GC012F infusion. Prævention skal omfatte én yderst effektiv og én yderligere effektiv (barriere)metode, initieret fra screening indtil mindst 1 år efter GC012F-infusion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritest viser fravær af CAR-T-celler (alt efter hvad der indtræffer senere).
    3. Aftal at undgå amning i undersøgelsesperioden indtil mindst 1 år efter GC012F-infusion eller indtil to på hinanden følgende flowcytometritest viser fravær af CAR-T-celler (alt efter hvad der indtræffer senere).
13. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondom under seksuel kontakt med gravide kvinder eller kvinder med fertilitet i mindst 1 år efter GC012F-infusion, selvom en vellykket vasektomi er blevet udført.
14. Tilstrækkelig venøs adgang til leukafereseopsamling og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med CAR-T produkter til ethvert mål.

2. Har nogen af ​​følgende samtidig behandlingshistorie:

   1. Modtog i alt ≥ 70 mg prednison eller en tilsvarende dosis af andre kortikosteroider inden for 7 dage før leukaferese;
   2. Efterforskere mener, at patienter har komorbiditeter, der kræver systemisk brug af kortikosteroider (i alt ≥ 70 mg prednison eller en ækvivalent dosis af andre kortikosteroider) eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 12 uger efter starten af ​​undersøgelsesbehandlingen;
   3. Modtog en levende svækket vaccine inden for 4 uger før leukaferese eller lymfodepletion;
   4. Modtog enhver kræftbehandling, inklusive men ikke begrænset til strålebehandling, cytotoksisk terapi, PI'er, IMiD'er, målrettet terapi, epigenetisk terapi eller eksperimentel lægemiddelbehandling inden for 14 dage før leukaferese (hvis strålefeltet dækker ≤ 5 % af knoglemarven, forsøgspersoner kan tilmeldes uanset slutdatoen for strålebehandlingen);
   5. Modtog monoklonalt antistof til behandling af myelomatose inden for 21 dage før leukaferese.
3. Patienternes vedligeholdelsesdoser af kortikosteroider er større end fysiologiske erstatningsdoser (dvs. prednison ≥ 7,5 mg/dag eller hydrocortison ≥ 12 mg/m^2/dag).

4. Patienter med en af ​​følgende hjertesygdomme:

   1. Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klassifikation ≥ III);
   2. Oplevet myokardieinfarkt eller gennemgik koronar bypasstransplantation (CABG) inden for 6 måneder før screening;
   3. Klinisk signifikante ventrikulære arytmier eller en historie med uforklarlig synkope, der ikke skyldes vasovagal reaktion eller dehydrering; eller et QTc-interval > 480 ms under screening;
   4. Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati.
5. Patienter, der har behov for assisteret iltning eller mekanisk ventilation eller med iltmætning <95 % på rumluft (patienter med iltmætning <95 %, men med lungefunktionstestresultater, der viser carbonmonoxiddiffunderende kapacitet og forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund > 45 % af den forudsagte værdi , kan tilmeldes).
6. Patienter med hypertension, der er ukontrolleret af lægemiddelbehandling.
7. Patienter med klinisk signifikante blødningssymptomer eller tydelige blødningstendenser (f.eks. gastrointestinal blødning, blødende mavesår osv.), arvelige eller erhvervede blødninger og trombotiske tendenser (f.eks. hæmofili, koagulationsforstyrrelser, hypersplenisme osv.) inden for 90 dage før screening ; har oplevet arteriovenøse trombotiske hændelser (f.eks. cerebrovaskulære sygdomme (herunder hjerneblødning, hjerneinfarkt osv.), dyb venetrombose og/eller lungeemboli) inden for 180 dage før screening.
8. Ledsaget af andre ukontrollerede maligniteter. Følgende er udelukket: tumorer i tidlige stadier, der har modtaget radikal behandling (carcinom in situ eller grad 1 tumorer eller ikke-ulcereret primært melanom med en dybde < 1 mm og uden involvering af lymfeknuder), basalcellehudkræft, pladecelle hudkræft, cervixcarcinom in situ eller brystcarcinom in situ, der har modtaget potentiel radikal behandling.

9. Har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger:

   1. Modtog en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (allo-HSCT) inden for 6 måneder før leukaferese. Patienter, der gennemgår allo-HSCT, som har seponeret alle immunsuppressive lægemidler i 6 uger før leukaferese og ikke har nogen manifestationer af graft-versus-host-sygdom (GVHD), kan tilmeldes.
   2. Modtog en autolog hæmatopoietisk stamcelletransplantation (auto-HSCT) inden for ≤ 12 uger før leukaferese.

10. Alvorlige underliggende medicinske tilstande, såsom:

    1. Bevis på aktiv viral eller bakteriel infektion (der kræver systemisk antimikrobiel terapi) eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion;
    2. Aktive autoimmune sygdomme eller en historie med autoimmun sygdom inden for de seneste 3 år;
    3. Betydelige kliniske tegn på demens eller ændret mental status;
    4. Anamnese med ethvert centralnervesystem (CNS) eller neurodegenerative sygdomme (f.eks. epilepsi, kramper, lammelser, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, psykiatriske lidelser).
11. Patienter har CNS-metastaser eller CNS-involvering (inklusive kranieneuropatier eller masselæsioner og leptomeningeal sygdom).

12. Positive resultater i en af ​​følgende tests:

    1. HIV antistof positiv;
    2. HBsAg positiv; eller HBcAb-positiv, med HBV-DNA-titer højere end den nedre detektionsgrænse;
    3. HCV-antistofpositivt, med HCV RNA-titer højere end detektionsgrænsen; eller kendt anamnese med hepatitis C, men fuldførte ikke antiviral behandling i ≥24 uger;
    4. Syfilis antistof positiv.
13. Ledsaget af plasmacelleleukæmi (perifere blodplasmaceller > 2,0×10^9/L), Waldenstrom-makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati af ubestemt betydning, hudforandringer) eller primær amyloidose.
14. Patienter har en historie med svær overfølsomhed eller allergi.
15. Kontraindikation eller overfølsomhed over for fludarabin, cyclophosphamid og enhver komponent i eksperimentelt produkt.
16. Operationsplan inden for 2 uger før leukaferese eller under undersøgelsen (bortset fra lokalbedøvelse, men ikke udført inden for 2 uger efter CAR-T-infusion).
17. Gravid eller ammende, eller planlægger at blive gravid under eller inden for 1 år efter behandlingen.
18. Akut toksicitet (bortset fra hæmatologisk toksicitet og alopeci) forårsaget af tidligere behandlinger er ikke kommet sig til ≤ grad 1.
19. Deltog i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før ICF-signering, eller ICF-signeringsdatoen er inden for 5 halveringstider af lægemidlet fra den sidste medicin i det sidste lægemiddel-kliniske forsøg (alt efter hvad der er længst).
20. Enhver situation, hvor efterforskere mener, at deltagelse i denne undersøgelse ikke er i forsøgspersonens bedste interesse, eller enhver situation, der kan hindre patienters deltagelse i hele forsøget eller forvirre vurderingen.