Eine Phase-I/II-Studie zu GC012F bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem multiplem Myelom (DURGA-3)

Einschlusskriterien:

1. Bei den Patienten muss die Diagnose eines aktiven multiplen Myeloms gemäß den aktualisierten IMWG-Kriterien (International Myeloma Working Group) vorliegen und eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Serum-M-Protein ≥ 1 g/dl;
   2. Urin-M-Protein ≥ 200 mg/24 Stunden;
   3. Serumfreie Leichtkette (sFLC) ≥ 10 mg/dL mit abnormalem sFLC κ/λ-Verhältnis.
2. Sie haben mindestens 3 vorherige Therapielinien gegen das multiple Myelom erhalten. Hinweis: Gemäß den IMWG-Richtlinien umfasst eine einzelne Therapielinie eine vollständige Monotherapie, eine Kombinationstherapie mit mehreren Arzneimitteln oder eine aufeinanderfolgende Behandlung mit mehreren Behandlungsschemata (z. B. die Anwendung einer 3-6-Zyklen-Behandlung von Bortezomib in Kombination mit Dexamethason, gefolgt von der Anwendung). durch Stammzelltransplantation, Konsolidierungstherapie und Lenalidomid-Erhaltungstherapie, wird als eine einzige Therapielinie betrachtet). Es sei denn, das beste Ansprechen wurde als fortschreitende Erkrankung (PD) dokumentiert oder der Proband hatte eine Unverträglichkeit gegenüber der Therapie.
3. Die vorherige Therapie sollte Proteasom-Inhibitoren (PIs), immunmodulatorische Medikamente (IMiDs) und Anti-CD38-Antikörper umfassen.
4. Bei der Beurteilung durch den Prüfarzt auf der Grundlage der IMWG-Standards wurde bei den Probanden während oder innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Anti-Myelom-Behandlung eine (durch Tests in einem zentralen oder lokalen Labor) bestätigte Parkinson-Krankheit festgestellt.
5. Unterzeichnete freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF).
6. Die Unterzeichnung des ICF entspricht den Anforderungen der GCP und den relevanten nationalen Gesetzen und Vorschriften.
7. Männer oder Frauen im Alter von 18–75 Jahren (einschließlich der Schwellenwerte).
8. Die Probanden sollten bereit und in der Lage sein, den Zeitplan für die Studienbesuche und andere Protokollanforderungen einzuhalten.
9. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsbewertung 0-1.
10. Geschätzte Lebenserwartung ≥ 3 Monate.

11. Ausreichende Funktionsreserve der Organe:

    1. Neutrophilenzahl ≥ 0,75×10^9/L (Wachstumsfaktorunterstützung ist erlaubt, aber keine unterstützende Behandlung ist innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening erlaubt); Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl (keine Transfusion roter Blutkörperchen innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening, rekombinantes menschliches Erythropoietin ist erlaubt); Thrombozytenzahl ≥ 50×10^9/L (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening); Lymphozytenzahl ≥ 0,3×10^9/L;
    2. ALT/AST ≤ 3× ULN (Obergrenze des Normalwerts); Gesamtbilirubin ≤ 2× ULN (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ist direktes Bilirubin ≤ 1,5× ULN erforderlich);
    3. Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min, berechnet nach Cockcroft-Gault;
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % ohne Anzeichen eines Perikardergusses, wie durch Echokardiographie diagnostiziert; Keine klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm beobachtet;
    5. Ausgangssauerstoffsättigung ≥ 95 % der Raumluft; Es wurde kein klinisch signifikanter Pleuraerguss beobachtet.

12. Weibliche Probanden mit Fruchtbarkeit müssen:

    1. Lassen Sie einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstest von den Prüfärzten während des Screenings und vor einer Lymphodepletion mit Cyclophosphamid und Fludarabin bestätigen.
    2. Stimmen Sie zu und müssen Sie in der Lage sein, vom Screening bis mindestens 1 Jahr nach der GC012F-Infusion kontinuierlich eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Empfängnisverhütung muss eine hochwirksame und eine zusätzlich wirksame (Barriere-)Methode umfassen, die vom Screening bis mindestens 1 Jahr nach der GC012F-Infusion eingeleitet wird oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests das Fehlen von CAR-T-Zellen zeigen (je nachdem, was später eintritt).
    3. Stimmen Sie zu, das Stillen während des Studienzeitraums bis mindestens 1 Jahr nach der GC012F-Infusion oder bis zwei aufeinanderfolgende Durchflusszytometrietests das Fehlen von CAR-T-Zellen zeigen (je nachdem, was später eintritt) zu vermeiden.
13. Männliche Probanden müssen der Verwendung von Kondomen bei sexuellem Kontakt mit schwangeren oder fruchtbaren Frauen für mindestens 1 Jahr nach der GC012F-Infusion zustimmen, auch wenn eine erfolgreiche Vasektomie durchgeführt wurde.
14. Ausreichender venöser Zugang für die Leukapherese-Entnahme und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit CAR-T-Produkten für jedes Ziel.

2. Sie haben eine der folgenden Begleitbehandlungen in der Vorgeschichte:

   1. innerhalb von 7 Tagen vor der Leukapherese insgesamt ≥ 70 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide erhalten haben;
   2. Die Forscher gehen davon aus, dass der Patient Komorbiditäten aufweist, die den systemischen Einsatz von Kortikosteroiden (insgesamt ≥ 70 mg Prednison oder eine äquivalente Dosis anderer Kortikosteroide) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung erfordern.
   3. innerhalb von 4 Wochen vor der Leukapherese oder Lymphodepletion einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben;
   4. Die Probanden haben innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese eine Krebstherapie erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Strahlentherapie, zytotoxische Therapie, PIs, IMiDs, gezielte Therapie, epigenetische Therapie oder experimentelle medikamentöse Behandlung (wenn das Strahlenfeld ≤ 5 % des Knochenmarks abdeckt). kann unabhängig vom Enddatum der Strahlentherapie eingeschrieben werden);
   5. Erhielt innerhalb von 21 Tagen vor der Leukapherese einen monoklonalen Antikörper zur Behandlung des multiplen Myeloms.
3. Die Kortikosteroid-Erhaltungsdosen der Patienten sind höher als die physiologischen Ersatzdosen (d. h. Prednison ≥ 7,5 mg/Tag oder Hydrocortison ≥ 12 mg/m²/Tag).

4. Patienten mit einer der folgenden Herzerkrankungen:

   1. Herzinsuffizienz (NYHA-Klassifikation ≥ III);
   2. innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen Myokardinfarkt erlitten oder sich einer Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) unterzogen hatte;
   3. Klinisch signifikante ventrikuläre Arrhythmien oder unerklärliche Synkopen in der Vorgeschichte, die nicht auf eine vasovagale Reaktion oder Dehydration zurückzuführen sind; oder ein QTc-Intervall > 480 ms während des Screenings;
   4. Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie.
5. Patienten, die eine unterstützte Sauerstoffversorgung oder mechanische Beatmung benötigen oder eine Sauerstoffsättigung von <95 % der Raumluft haben (Patienten mit einer Sauerstoffsättigung von <95 %, deren Lungenfunktionstestergebnisse jedoch zeigen, dass die Kohlenmonoxid-Diffusionskapazität und das forcierte Exspirationsvolumen in 1 Sekunde > 45 % des vorhergesagten Werts sind). , kann eingeschrieben werden).
6. Patienten mit Bluthochdruck, der durch eine medikamentöse Therapie nicht kontrolliert werden kann.
7. Patienten mit klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder eindeutigen Blutungsneigungen (z. B. gastrointestinale Blutungen, blutende Magengeschwüre usw.), erblichen oder erworbenen Blutungen und thrombotischen Tendenzen (z. B. Hämophilie, Gerinnungsstörungen, Hypersplenismus usw.) innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening ; innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening arteriovenöse thrombotische Ereignisse (z. B. zerebrovaskuläre Erkrankungen (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt usw.), tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie) erlitten haben.
8. Begleitet von anderen unkontrollierten bösartigen Erkrankungen. Ausgeschlossen sind: Tumoren im Frühstadium, die eine radikale Behandlung erhalten haben (Carcinoma in situ oder Grad 1-Tumoren oder nicht ulzeriertes primäres Melanom mit einer Tiefe < 1 mm und ohne Lymphknotenbefall), Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinome Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ oder Brustkarzinom in situ, das möglicherweise radikal behandelt wurde.

9. Eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   1. Erhielt innerhalb von 6 Monaten vor der Leukapherese eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSCT). Patienten, die sich einer allo-HSCT unterziehen und vor der Leukapherese sechs Wochen lang alle Immunsuppressiva abgesetzt haben und keine Anzeichen einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) aufweisen, können aufgenommen werden.
   2. Erhielt innerhalb von ≤ 12 Wochen vor der Leukapherese eine autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (Auto-HSCT).

10. Schwerwiegende Grunderkrankungen, wie zum Beispiel:

    1. Hinweise auf eine aktive virale oder bakterielle Infektion (die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert) oder eine unkontrollierte systemische Pilzinfektion;
    2. Aktive Autoimmunerkrankungen oder eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre;
    3. Signifikante klinische Hinweise auf Demenz oder veränderten Geisteszustand;
    4. Vorgeschichte von Erkrankungen des Zentralnervensystems (ZNS) oder neurodegenerativer Erkrankungen (z. B. Epilepsie, Krampfanfälle, Lähmungen, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, psychiatrische Störungen).
11. Die Patienten haben ZNS-Metastasen oder eine ZNS-Beteiligung (einschließlich kranialer Neuropathien oder Raumforderungen und leptomeningealer Erkrankungen).

12. Positive Ergebnisse bei einem der folgenden Tests:

    1. HIV-Antikörper positiv;
    2. HBsAg positiv; oder HBcAb-positiv, wobei der HBV-DNA-Titer über der unteren Nachweisgrenze liegt;
    3. HCV-Antikörper positiv, wobei der HCV-RNA-Titer über der unteren Nachweisgrenze liegt; oder bekannte Vorgeschichte von Hepatitis C, aber die antivirale Behandlung wurde ≥ 24 Wochen lang nicht abgeschlossen;
    4. Syphilis-Antikörper positiv.
13. Begleitet von Plasmazellleukämie (periphere Blutplasmazellen > 2,0×10^9/L), Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Gammopathie unbestimmter Bedeutung, Hautveränderungen) oder primärer Amyloidose.
14. Bei den Patienten ist in der Vergangenheit eine schwere Überempfindlichkeit oder Allergie aufgetreten.
15. Kontraindikation oder Überempfindlichkeit gegenüber Fludarabin, Cyclophosphamid und anderen Bestandteilen des experimentellen Produkts.
16. Operationsplan innerhalb von 2 Wochen vor der Leukapherese oder während der Studie (außer bei Lokalanästhesieoperationen, die jedoch nicht innerhalb von 2 Wochen nach der CAR-T-Infusion durchgeführt werden).
17. Schwanger oder stillend oder planend, während oder innerhalb eines Jahres nach der Behandlung schwanger zu werden.
18. Akute Toxizitäten (mit Ausnahme von hämatologischen Toxizitäten und Alopezie), die durch frühere Behandlungen verursacht wurden, haben sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt.
19. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb von 4 Wochen vor der ICF-Unterzeichnung oder das Datum der ICF-Unterzeichnung liegt innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels gegenüber dem letzten Medikament in der letzten klinischen Arzneimittelstudie (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
20. Jede Situation, in der Forscher glauben, dass die Teilnahme an dieser Studie nicht im besten Interesse des Probanden ist, oder jede Situation, die die Teilnahme von Patienten an der gesamten Studie behindern oder die Beurteilung verwirren könnte.