Un estudio de fase I/II de GC012F en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario (DURGA-3)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener un diagnóstico de mieloma múltiple activo según lo definido por los criterios actualizados del IMWG (Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma) y cumplir uno o más de los siguientes criterios:

   1. Proteína M sérica ≥ 1 g/dL；
   2. Proteína M en orina ≥ 200 mg/24 h;
   3. Cadena ligera libre sérica (sFLC) ≥ 10 mg/dl con relación κ/λ de sFLC anormal.
2. Haber recibido al menos 3 líneas previas de terapia para el mieloma múltiple. Nota: Según las pautas del IMWG, una sola línea de terapia incluye un ciclo completo de monoterapia, terapia combinada con múltiples medicamentos o tratamiento secuencial con múltiples regímenes (p. ej., el uso de un régimen de 3 a 6 ciclos de bortezomib combinado con dexametasona, seguido mediante trasplante de células madre, terapia de consolidación y terapia de mantenimiento con lenalidomida, se considera una única línea de terapia). A menos que la mejor respuesta se documentara como enfermedad progresiva (EP) o que el sujeto fuera intolerante a la terapia.
3. La terapia previa debe incluir inhibidores del proteasoma (IP), fármacos inmunomoduladores (IMiD) y anticuerpos anti-CD38.
4. Evaluados por el investigador según los estándares del IMWG, los sujetos tienen una EP confirmada (mediante pruebas en un laboratorio central o local) durante o dentro de los 12 meses posteriores al tratamiento antimieloma más reciente.
5. Firmó voluntariamente un formulario de consentimiento informado (CIF) por escrito.
6. La firma de ICF cumple con los requisitos de GCP y las leyes y regulaciones nacionales pertinentes.
7. Hombres o mujeres, de 18 a 75 años (incluidos los umbrales).
8. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
9. Puntuación de rendimiento del ECOG (Grupo Cooperativo de Oncología del Este) 0-1.
10. Esperanza de vida estimada ≥ 3 meses.

11. Reserva funcional adecuada de órganos:

    1. Recuento de neutrófilos ≥ 0,75×10^9/L (se permite el apoyo con factor de crecimiento, pero no se permite ningún tratamiento de apoyo dentro de los 7 días anteriores a la evaluación); Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (no se permiten transfusiones de glóbulos rojos en los 7 días anteriores a la selección, se permite eritropoyetina humana recombinante); Recuento de plaquetas ≥ 50×10^9/L (sin transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores a la selección); Recuento de linfocitos ≥ 0,3×10^9/L;
    2. ALT/AST ≤ 3× LSN (límite superior de lo normal); Bilirrubina total ≤ 2 × LSN (en sujetos con síndrome de Gilbert, se requiere bilirrubina directa ≤ 1,5 × LSN);
    3. Aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min, calculado por Cockcroft-Gault;
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% sin evidencia de derrame pericárdico diagnosticado por ecocardiografía; No se observó ninguna anomalía clínicamente significativa en el electrocardiograma;
    5. Saturación inicial de oxígeno ≥ 95% con aire ambiente; No se observó derrame pleural clínicamente significativo.

12. Las mujeres con fertilidad deben:

    1. Tener una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero negativa confirmada por los investigadores durante la selección y antes de someterse a linfodepleción con ciclofosfamida y fludarabina.
    2. Aceptar y poder utilizar un método anticonceptivo eficaz de forma continua desde la detección hasta al menos 1 año después de la infusión de GC012F. La anticoncepción debe incluir un método altamente eficaz y un método eficaz adicional (de barrera), iniciado desde el cribado hasta al menos 1 año después de la infusión de GC012F o hasta que dos pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren la ausencia de células CAR-T (lo que ocurra más tarde).
    3. Acuerde evitar la lactancia materna durante el período del estudio hasta al menos 1 año después de la infusión de GC012F o hasta que dos pruebas de citometría de flujo consecutivas muestren la ausencia de células CAR-T (lo que ocurra más tarde).
13. Los hombres deben aceptar usar condones durante el contacto sexual con mujeres embarazadas o mujeres con fertilidad durante al menos 1 año después de la infusión de GC012F, incluso si se ha realizado una vasectomía exitosa.
14. Acceso venoso suficiente para la recolección de leucoféresis y sin otras contraindicaciones para la leucoféresis.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con productos CAR-T para cualquier objetivo.

2. Tiene alguno de los siguientes antecedentes de tratamiento concomitante:

   1. Recibió un total de ≥ 70 mg de prednisona o una dosis equivalente de otros corticosteroides dentro de los 7 días anteriores a la leucoféresis;
   2. Los investigadores creen que los pacientes tienen comorbilidades que requieren el uso sistémico de corticosteroides (un total de ≥ 70 mg de prednisona o una dosis equivalente de otros corticosteroides) u otros fármacos inmunosupresores dentro de las 12 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio;
   3. Recibió una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la leucoféresis o la linfodepleción;
   4. Recibió cualquier terapia contra el cáncer, incluida, entre otras, radioterapia, terapia citotóxica, IP, IMiD, terapia dirigida, terapia epigenética o tratamiento con medicamentos experimentales, dentro de los 14 días anteriores a la leucoféresis (si el campo de radiación cubre ≤ 5% de la médula ósea, los sujetos puede inscribirse independientemente de la fecha de finalización de la radioterapia);
   5. Recibió anticuerpo monoclonal para el tratamiento del mieloma múltiple dentro de los 21 días previos a la leucoféresis.
3. Las dosis de mantenimiento de corticosteroides de los pacientes son mayores que las dosis de reemplazo fisiológico (es decir, prednisona ≥ 7,5 mg/día o hidrocortisona ≥ 12 mg/m^2/día).

4. Pacientes con cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas:

   1. Insuficiencia cardíaca congestiva (clasificación NYHA ≥ III);
   2. Experimentó un infarto de miocardio o se sometió a un injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
   3. Arritmias ventriculares clínicamente significativas o antecedentes de síncope inexplicable que no se deben a reacción vasovagal o deshidratación; o un intervalo QTc > 480 ms durante el cribado;
   4. Historia de miocardiopatía no isquémica grave.
5. Pacientes que requieren oxigenación asistida o ventilación mecánica o con saturación de oxígeno <95 % con aire ambiente (pacientes con saturación de oxígeno <95 %, pero con resultados de pruebas de función pulmonar que muestran capacidad de difusión de monóxido de carbono y volumen espiratorio forzado en 1 segundo > 45 % del valor previsto , podrá estar matriculado).
6. Pacientes con hipertensión no controlada mediante tratamiento farmacológico.
7. Pacientes con síntomas hemorrágicos clínicamente significativos o tendencias hemorrágicas definidas (p. ej., hemorragia gastrointestinal, úlceras gástricas sangrantes, etc.), hemorragia hereditaria o adquirida y tendencias trombóticas (p. ej., hemofilia, trastornos de la coagulación, hiperesplenismo, etc.) dentro de los 90 días anteriores a la selección ; ha experimentado eventos trombóticos arteriovenosos (p. ej., enfermedades cerebrovasculares (incluidas hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar) dentro de los 180 días anteriores a la evaluación.
8. Acompañado de otras neoplasias malignas no controladas. Quedan excluidos: tumores en estadio temprano que hayan recibido tratamiento radical (carcinoma in situ o tumores de grado 1, o melanoma primario no ulcerado con una profundidad < 1 mm y sin afectación de los ganglios linfáticos), cáncer de piel de células basales, cáncer de células escamosas cáncer de piel, carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma de mama in situ que ha recibido un posible tratamiento radical.

9. Haber recibido alguno de los siguientes tratamientos:

   1. Recibió un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alo-HSCT) dentro de los 6 meses previos a la leucoféresis. Se pueden inscribir pacientes sometidos a alo-TCMH que hayan suspendido todos los fármacos inmunosupresores durante 6 semanas antes de la leucocitaféresis y no presenten manifestaciones de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
   2. Recibió un autotrasplante de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT) dentro de ≤ 12 semanas antes de la leucoféresis.

10. Condiciones médicas subyacentes graves, como:

    1. Evidencia de infección viral o bacteriana activa (que requiere terapia antimicrobiana sistémica) o infección fúngica sistémica no controlada;
    2. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedad autoinmune en los últimos 3 años;
    3. Evidencia clínica significativa de demencia o estado mental alterado;
    4. Antecedentes de enfermedades del sistema nervioso central (SNC) o neurodegenerativas (p. ej., epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos).
11. Los pacientes tienen metástasis en el SNC o afectación del SNC (incluidas neuropatías craneales o lesiones masivas y enfermedad leptomeníngea).

12. Resultados positivos en cualquiera de las siguientes pruebas:

    1. Anticuerpos VIH positivos;
    2. HBsAg positivo; o HBcAb positivo, con un título de ADN del VHB superior al límite inferior de detección;
    3. Anticuerpos contra el VHC positivos, con un título de ARN del VHC superior al límite inferior de detección; o antecedentes conocidos de hepatitis C, pero no completó el tratamiento antiviral durante ≥24 semanas;
    4. Anticuerpos contra sífilis positivos.
13. Se acompaña de leucemia de células plasmáticas (células plasmáticas de sangre periférica > 2,0×10^9/L), macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gammapatía monoclonal de significado indeterminado, cambios cutáneos) o amiloidosis primaria.
14. Los pacientes tienen antecedentes de hipersensibilidad o alergia grave.
15. Contraindicación o hipersensibilidad a fludarabina, ciclofosfamida y cualquier componente del producto experimental.
16. Plan de cirugía dentro de las 2 semanas previas a la leucaféresis o durante el estudio (excepto para la cirugía con anestesia local, pero no realizada dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión de CAR-T).
17. Embarazada o lactante, o que planea tener un embarazo durante o dentro de 1 año después del tratamiento.
18. Las toxicidades agudas (excepto las toxicidades hematológicas y la alopecia) causadas por tratamientos anteriores no se han recuperado hasta ≤ grado 1.
19. Participó en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la firma del ICF, o la fecha de firma del ICF está dentro de las 5 vidas medias del medicamento desde el último medicamento en el último ensayo clínico del medicamento (lo que sea más largo).
20. Cualquier situación en la que los investigadores crean que la participación en este estudio no es lo mejor para el sujeto, o cualquier situación que pueda dificultar la participación de los pacientes en todo el ensayo o confundir la evaluación.