Uno studio di fase I/II su GC012F in pazienti con mieloma multiplo recidivante/refrattario (DURGA-3)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere una diagnosi di mieloma multiplo attivo come definito dai criteri aggiornati dell'IMWG (International Myeloma Working Group) e soddisfare uno o più dei seguenti criteri:

   1. Proteina M sierica ≥ 1 g/dl；
   2. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore;
   3. Catene leggere libere nel siero (sFLC) ≥ 10 mg/dl con rapporto sFLC κ/λ anomalo.
2. Aver ricevuto almeno 3 linee terapeutiche precedenti per il mieloma multiplo. Nota: secondo le linee guida IMWG, una singola linea terapeutica comprende un ciclo completo di monoterapia, terapia di combinazione con più farmaci o trattamento sequenziale con più regimi (ad esempio, l'uso di un regime di 3-6 cicli di bortezomib combinato con desametasone, seguito mediante trapianto di cellule staminali, terapia di consolidamento e terapia di mantenimento con lenalidomide, è considerata un'unica linea terapeutica). A meno che la risposta migliore non sia stata documentata come malattia progressiva (PD) o il soggetto fosse intollerante alla terapia.
3. La terapia precedente dovrebbe includere inibitori del proteasoma (PI), farmaci immunomodulatori (IMiD) e anticorpi anti-CD38.
4. Valutati dallo sperimentatore sulla base degli standard IMWG, i soggetti presentano una malattia di Parkinson confermata (attraverso test presso un laboratorio centrale o locale) durante o entro 12 mesi successivi al trattamento anti-mieloma più recente.
5. Firmato volontariamente un modulo di consenso informato scritto (ICF).
6. La firma dell'ICF è conforme ai requisiti di GCP e alle leggi e ai regolamenti nazionali pertinenti.
7. Maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 75 anni (soglie comprese).
8. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare il programma delle visite di studio e gli altri requisiti del protocollo.
9. Punteggio delle prestazioni ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
10. Aspettativa di vita stimata ≥ 3 mesi.

11. Adeguata riserva funzionale degli organi:

    1. Conta dei neutrofili ≥ 0,75×10^9/L (è consentito il supporto del fattore di crescita, ma non è consentito alcun trattamento di supporto nei 7 giorni precedenti lo screening); Emoglobina ≥ 8,0 g/dL (nessuna trasfusione di globuli rossi nei 7 giorni precedenti lo screening, è consentita eritropoietina umana ricombinante); Conta piastrinica ≥ 50×10^9/L (nessuna trasfusione di piastrine nei 7 giorni precedenti lo screening); Conta linfocitaria ≥ 0,3×10^9/L;
    2. ALT/AST ≤ 3× ULN (limite superiore della norma); Bilirubina totale ≤ 2× ULN (nei soggetti con sindrome di Gilbert, è richiesta bilirubina diretta ≤ 1,5× ULN);
    3. Clearance della creatinina ≥ 40 ml/min, calcolata mediante Cockcroft-Gault;
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% senza evidenza di versamento pericardico diagnosticato mediante ecocardiografia; Non è stata osservata alcuna anomalia dell'elettrocardiogramma clinicamente significativa;
    5. Saturazione di ossigeno al basale ≥ 95% sull'aria ambiente; Non è stato osservato alcun versamento pleurico clinicamente significativo.

12. I soggetti di sesso femminile fertili devono:

    1. Avere un test di gravidanza sierico negativo con gonadotropina corionica beta-umana (β-hCG) confermato dagli investigatori durante lo screening e prima di sottoporsi a linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina.
    2. Accettare ed essere in grado di utilizzare una contraccezione efficace in modo continuativo dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F. La contraccezione deve includere un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo (barriera), avviato dallo screening fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano l'assenza di cellule CAR-T (a seconda di quale evento si verifica successivamente).
    3. Accettare di evitare l'allattamento al seno durante il periodo di studio fino ad almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F o fino a quando due test consecutivi di citometria a flusso mostrano l'assenza di cellule CAR-T (a seconda di quale evento si verifica successivamente).
13. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante i contatti sessuali con donne in gravidanza o donne fertili per almeno 1 anno dopo l'infusione di GC012F, anche se è stata eseguita con successo una vasectomia.
14. Accesso venoso sufficiente per la raccolta della leucaferesi e assenza di altre controindicazioni alla leucaferesi.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento preventivo con prodotti CAR-T per qualsiasi target.

2. Avere uno qualsiasi dei seguenti trattamenti concomitanti:

   1. Hanno ricevuto un totale di ≥ 70 mg di prednisone o una dose equivalente di altri corticosteroidi nei 7 giorni precedenti la leucaferesi;
   2. Gli investigatori ritengono che i pazienti presentino comorbilità che richiedono l'uso sistemico di corticosteroidi (un totale di ≥ 70 mg di prednisone o una dose equivalente di altri corticosteroidi) o di altri farmaci immunosoppressori entro 12 settimane dall'inizio del trattamento in studio;
   3. Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della leucaferesi o della linfodeplezione;
   4. Hanno ricevuto qualsiasi terapia antitumorale, inclusa ma non limitata a radioterapia, terapia citotossica, PI, IMiD, terapia mirata, terapia epigenetica o trattamento farmacologico sperimentale, entro 14 giorni prima della leucaferesi (se il campo di radiazione copre ≤ 5% del midollo osseo, i soggetti possono essere arruolati indipendentemente dalla data di fine della radioterapia);
   5. Ricevuto anticorpo monoclonale per il trattamento del mieloma multiplo entro 21 giorni prima della leucaferesi.
3. Le dosi di mantenimento dei corticosteroidi dei pazienti sono maggiori delle dosi sostitutive fisiologiche (vale a dire, prednisone ≥ 7,5 mg/giorno o idrocortisone ≥ 12 mg/m^2/giorno).

4. Pazienti con una delle seguenti malattie cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia (classificazione NYHA ≥ III);
   2. Ha avuto un infarto miocardico o è stato sottoposto a un bypass aortocoronarico (CABG) nei 6 mesi precedenti lo screening;
   3. Aritmie ventricolari clinicamente significative o storia di sincope inspiegabile non dovuta a reazione vasovagale o disidratazione; o un intervallo QTc > 480 ms durante lo screening;
   4. Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica.
5. Pazienti che necessitano di ossigenazione assistita o ventilazione meccanica o con saturazione di ossigeno <95% in aria ambiente (pazienti con saturazione di ossigeno <95%, ma con risultati dei test di funzionalità polmonare che mostrano capacità di diffusione del monossido di carbonio e volume espiratorio forzato in 1 secondo > 45% del valore previsto , possono essere iscritti).
6. Pazienti con ipertensione non controllata dalla terapia farmacologica.
7. Pazienti con sintomi emorragici clinicamente significativi o tendenze emorragiche definite (ad es. sanguinamento gastrointestinale, ulcere gastriche sanguinanti, ecc.), sanguinamento ereditario o acquisito e tendenze trombotiche (ad es. emofilia, disturbi della coagulazione, ipersplenismo, ecc.) entro 90 giorni prima dello screening ; hanno manifestato eventi trombotici artero-venosi (ad es. malattie cerebrovascolari (inclusi emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc.), trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare) entro 180 giorni prima dello screening.
8. Accompagnato da altre neoplasie incontrollate. Sono esclusi: tumori in stadio iniziale che hanno ricevuto un trattamento radicale (carcinoma in situ o tumori di grado 1, o melanoma primario non ulcerato con profondità < 1 mm e senza coinvolgimento dei linfonodi), cancro della pelle basocellulare, cancro a cellule squamose cancro della pelle, carcinoma cervicale in situ o carcinoma mammario in situ che ha ricevuto un potenziale trattamento radicale.

9. Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

   1. Ha ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (allo-HSCT) entro 6 mesi prima della leucaferesi. Possono essere arruolati pazienti sottoposti a allo-HSCT che hanno interrotto tutti i farmaci immunosoppressori per 6 settimane prima della leucaferesi e non presentano manifestazioni di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
   2. Ha ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (auto-HSCT) entro ≤ 12 settimane prima della leucaferesi.

10. Gravi condizioni mediche di base, come:

    1. Evidenza di infezione virale o batterica attiva (che richiede terapia antimicrobica sistemica) o infezione fungina sistemica non controllata;
    2. Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni negli ultimi 3 anni;
    3. Evidenza clinica significativa di demenza o stato mentale alterato;
    4. Storia di qualsiasi sistema nervoso centrale (SNC) o malattie neurodegenerative (ad esempio epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, disturbi psichiatrici).
11. I pazienti presentano metastasi o coinvolgimento del sistema nervoso centrale (comprese neuropatie craniche o lesioni di massa e malattia leptomeningea).

12. Risultati positivi in ​​uno qualsiasi dei seguenti test:

    1. Positivo agli anticorpi dell'HIV;
    2. HBsAg positivo; o HBcAb positivo, con titolo di HBV DNA superiore al limite inferiore di rilevamento;
    3. Positivo all'anticorpo HCV, con titolo di HCV RNA superiore al limite inferiore di rilevamento; o storia nota di epatite C, ma non ha completato il trattamento antivirale per ≥24 settimane;
    4. Positivo agli anticorpi della sifilide.
13. Accompagnata da leucemia plasmacellulare (plasmacellule del sangue periferico > 2,0×10^9/L), macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gammopatia monoclonale di significato indeterminato, alterazioni cutanee) o amiloidosi primaria.
14. I pazienti hanno una storia di grave ipersensibilità o allergia.
15. Controindicazione o ipersensibilità alla fludarabina, alla ciclofosfamide e a qualsiasi componente del prodotto sperimentale.
16. Piano chirurgico entro 2 settimane prima della leucaferesi o durante lo studio (ad eccezione dell'intervento in anestesia locale, ma non eseguito entro 2 settimane dopo l'infusione di CAR-T).
17. Incinta o in allattamento o che sta pianificando una gravidanza durante o entro 1 anno dal trattamento.
18. Le tossicità acute (ad eccezione della tossicità ematologica e dell'alopecia) causate da trattamenti precedenti non sono tornate al grado ≤ 1.
19. Partecipazione ad altri studi clinici entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, o la data di firma dell'ICF è entro 5 emivite del farmaco dall'ultimo farmaco nell'ultimo studio clinico sul farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
20. Qualsiasi situazione in cui gli investigatori ritengono che la partecipazione a questo studio non sia nel migliore interesse del soggetto, o qualsiasi situazione che possa ostacolare la partecipazione dei pazienti all'intero studio o confondere la valutazione.