En fas I/II-studie av GC012F hos patienter med återfall/refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste ha diagnosen aktivt multipelt myelom enligt de uppdaterade IMWG-kriterierna (International Myeloma Working Group) och uppfylla ett eller flera av följande kriterier:

   1. Serum M-protein ≥ 1 g/dL；
   2. Urin M-protein ≥ 200 mg/24 timmar;
   3. Serumfri lätt kedja (sFLC) ≥ 10 mg/dL med onormalt sFLC κ/λ-förhållande.
2. Har fått minst 3 tidigare behandlingslinjer för multipelt myelom. Notera: Enligt IMWG-riktlinjerna inkluderar en enda behandlingslinje en hel kur av monoterapi, kombinationsterapi med flera läkemedel eller sekventiell behandling med flera regimer (t.ex. användning av en 3-6 cykler av bortezomib kombinerat med dexametason, följt genom stamcellstransplantation, konsolideringsterapi och underhållsbehandling med lenalidomid, anses vara en enda behandlingslinje). Såvida inte det bästa svaret dokumenterades som progressiv sjukdom (PD) eller patienten var intolerant mot behandlingen.
3. Tidigare behandling bör inkludera proteasomhämmare (PI), immunmodulerande läkemedel (IMiD) och anti-CD38-antikroppar.
4. Utvärderade av utredare baserat på IMWG-standarder, har försökspersonerna en bekräftad (genom testning på ett centralt eller lokalt laboratorium) PD under eller inom 12 månader efter den senaste behandlingen mot myelom.
5. Undertecknade frivilligt ett skriftligt informerat samtycke (ICF).
6. Undertecknandet av ICF följer kraven i GCP och relevanta nationella lagar och förordningar.
7. Hanar eller kvinnor i åldern 18-75 år (inklusive tröskelvärdena).
8. Försökspersonerna bör vara villiga och kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
9. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) resultatpoäng 0-1.
10. Beräknad livslängd ≥ 3 månader.

11. Tillräcklig funktionell reserv av organ:

    1. Neutrofilantal ≥ 0,75×10^9/L (tillväxtfaktorstöd är tillåtet, men ingen stödjande behandling är tillåten inom 7 dagar före screening); Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL (ingen transfusion av röda blodkroppar inom 7 dagar före screening, rekombinant humant erytropoietin är tillåtet); Trombocytantal ≥ 50×10^9/L (ingen blodplättstransfusion inom 7 dagar före screening); Lymfocytantal ≥ 0,3 × 10^9/L;
    2. ALT/AST ≤ 3× ULN (övre normalgräns); Totalt bilirubin ≤ 2× ULN (hos patienter med Gilberts syndrom krävs direkt bilirubin ≤ 1,5× ULN);
    3. Kreatininclearance ≥ 40 ml/min, beräknat av Cockcroft-Gault;
    4. Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % utan tecken på perikardiell utgjutning som diagnostiserats med ekokardiografi; Ingen kliniskt signifikant abnormitet i elektrokardiogram observerades;
    5. Baslinje syremättnad ≥ 95 % på rumsluft; Ingen kliniskt signifikant pleurautgjutning observerades.

12. Kvinnliga försökspersoner med fertilitet måste:

    1. Få ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (β-hCG) graviditetstest bekräftat av utredare under screening och innan du genomgår lymfodpletion med cyklofosfamid och fludarabin.
    2. Kom överens om och kunna använda effektivt preventivmedel kontinuerligt från screening till minst 1 år efter GC012F-infusion. Preventivmedel måste innefatta en mycket effektiv och ytterligare en effektiv (barriär)metod, initierad från screening till minst 1 år efter GC012F-infusion eller tills två på varandra följande flödescytometritester visar frånvaro av CAR-T-celler (beroende på vilket som inträffar senare).
    3. Kom överens om att undvika amning under studieperioden till minst 1 år efter GC012F-infusion eller tills två på varandra följande flödescytometritester visar frånvaro av CAR-T-celler (beroende på vilket som inträffar senare).
13. Manliga försökspersoner måste gå med på att använda kondom under sexuell kontakt med gravida kvinnor eller kvinnor med fertilitet i minst 1 år efter GC012F-infusion, även om en framgångsrik vasektomi har utförts.
14. Tillräcklig venös tillgång för insamling av leukaferes och inga andra kontraindikationer mot leukaferes.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare behandling med CAR-T-produkter för alla mål.

2. Har någon av följande samtidig behandlingshistoria:

   1. Fick totalt ≥ 70 mg prednison eller en ekvivalent dos av andra kortikosteroider inom 7 dagar före leukaferes;
   2. Utredarna tror att patienter har komorbiditeter som kräver systemisk användning av kortikosteroider (totalt ≥ 70 mg prednison eller en ekvivalent dos av andra kortikosteroider) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 12 veckor efter starten av studiebehandlingen;
   3. Fick ett levande försvagat vaccin inom 4 veckor före leukaferes eller lymfodpletion;
   4. Fick all anticancerterapi, inklusive men inte begränsat till strålbehandling, cellgiftsbehandling, PI, IMiD, riktad terapi, epigenetisk terapi eller experimentell läkemedelsbehandling, inom 14 dagar före leukaferes (om strålningsfältet täcker ≤ 5 % av benmärgen, patienter kan registreras oavsett slutdatum för strålbehandling);
   5. Fick monoklonal antikropp för behandling av multipelt myelom inom 21 dagar före leukaferes.
3. Patienternas underhållsdoser för kortikosteroider är högre än fysiologiska ersättningsdoser (dvs prednison ≥ 7,5 mg/dag eller hydrokortison ≥ 12 mg/m^2/dag).

4. Patienter med någon av följande hjärtsjukdomar:

   1. Kongestiv hjärtsvikt (NYHA-klassificering ≥ III);
   2. Upplevt hjärtinfarkt eller genomgått kranskärlsbypasstransplantation (CABG) inom 6 månader före screening;
   3. Kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier eller en historia av oförklarlig synkope som inte beror på vasovagal reaktion eller uttorkning; eller ett QTc-intervall > 480 ms under screening;
   4. Historik av svår icke-ischemisk kardiomyopati.
5. Patienter som behöver assisterad syresättning eller mekanisk ventilation eller med syremättnad <95 % på rumsluft (patienter med syremättnad <95 %, men med lungfunktionstestresultat som visar kolmonoxiddiffunderande kapacitet och forcerad utandningsvolym på 1 sekund > 45 % av förutsagt värde , kan vara inskriven).
6. Patienter med hypertoni som är okontrollerad av läkemedelsbehandling.
7. Patienter med kliniskt signifikanta blödningssymtom eller bestämda blödningstendenser (t.ex. gastrointestinala blödningar, blödande magsår, etc.), ärftliga eller förvärvade blödningar och trombotiska tendenser (t.ex. hemofili, koagulationsrubbningar, hypersplenism, etc.) inom 90 dagar före screening ; har upplevt arteriovenösa trombotiska händelser (t.ex. cerebrovaskulära sjukdomar (inklusive hjärnblödning, hjärninfarkt etc.), djup ventrombos och/eller lungemboli) inom 180 dagar före screening.
8. Åtföljs av andra okontrollerade maligniteter. Följande är uteslutna: tumörer i tidigt stadium som har fått radikal behandling (carcinom in situ eller grad 1 tumörer, eller icke-ulcererat primärt melanom med ett djup < 1 mm och utan inblandning av lymfkörtlar), hudcancer i basalceller, skivepitelceller hudcancer, livmoderhalscancer in situ eller bröstcancer in situ som har fått potentiell radikal behandling.

9. Har fått någon av följande behandlingar:

   1. Fick en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (allo-HSCT) inom 6 månader före leukaferes. Patienter som genomgår allo-HSCT och som har avbrutit alla immunsuppressiva läkemedel i 6 veckor före leukaferes och inte har några manifestationer av graft-versus-host-sjukdom (GVHD) kan inkluderas.
   2. Fick en autolog hematopoetisk stamcellstransplantation (auto-HSCT) inom ≤ 12 veckor före leukaferes.

10. Allvarliga underliggande medicinska tillstånd, såsom:

    1. Bevis på aktiv viral eller bakteriell infektion (kräver systemisk antimikrobiell terapi) eller okontrollerad systemisk svampinfektion;
    2. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller en historia av autoimmun sjukdom inom de senaste 3 åren;
    3. Signifikanta kliniska bevis på demens eller förändrad mental status;
    4. Historik med centrala nervsystem (CNS) eller neurodegenerativa sjukdomar (t.ex. epilepsi, kramper, förlamning, afasi, stroke, allvarlig hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, psykiatriska störningar).
11. Patienter har CNS-metastaser eller CNS-engagemang (inklusive kranialneuropatier eller massskador och leptomeningeal sjukdom).

12. Positiva resultat i något av följande tester:

    1. HIV-antikroppspositiv;
    2. HBsAg positiv; eller HBcAb-positiv, med HBV-DNA-titer högre än den nedre detektionsgränsen;
    3. HCV-antikroppspositiv, med HCV-RNA-titer högre än detektionsgränsen; eller känd historia av hepatit C, men fullbordade inte antiviral behandling på ≥24 veckor;
    4. Syfilisantikropp positiv.
13. Åtföljs av plasmacellsleukemi (perifera blodplasmaceller > 2,0×10^9/L), Waldenström makroglobulinemi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati av obestämd betydelse, hudförändringar) eller primär amyloidos.
14. Patienter har en historia av allvarlig överkänslighet eller allergi.
15. Kontraindikation eller överkänslighet mot fludarabin, cyklofosfamid och någon komponent i experimentprodukten.
16. Operationsplan inom 2 veckor före leukaferes eller under studien (förutom för lokalbedövning, men inte utförd inom 2 veckor efter CAR-T-infusion).
17. Gravid eller ammande, eller planerar att bli gravid under eller inom 1 år efter behandlingen.
18. Akuta toxiciteter (förutom hematologiska toxiciteter och alopeci) orsakade av tidigare behandlingar har inte återhämtat sig till ≤ grad 1.
19. Deltog i andra kliniska prövningar inom 4 veckor före ICF-signering, eller ICF-signeringsdatum är inom 5 halveringstider av läkemedlet från den senaste medicineringen i den senaste läkemedelsstudien (beroende på vilket som är längre).
20. Varje situation där utredarna anser att deltagande i denna studie inte är i försökspersonens bästa, eller någon situation som kan hindra patienters deltagande i hela studien eller förvirra bedömningen.