Studie fáze I/II GC012F u pacientů s relapsem/refrakterním mnohočetným myelomem (DURGA-3)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí mít diagnózu aktivního mnohočetného myelomu, jak je definováno aktualizovanými kritérii IMWG (International Myelom Working Group), a musí splňovat jedno nebo více z následujících kritérií:

   1. Sérový M protein ≥ 1 g/dl；
   2. M protein v moči ≥ 200 mg/24 hodin;
   3. Sérový volný lehký řetězec (sFLC) ≥ 10 mg/dl s abnormálním poměrem sFLC κ/λ.
2. Absolvoval(a) alespoň 3 předchozí linie léčby mnohočetného myelomu. Poznámka: Podle doporučení IMWG zahrnuje jedna linie terapie úplnou monoterapii, kombinovanou terapii s více léky nebo sekvenční léčbu s více režimy (např. použití 3-6cyklového režimu bortezomibu kombinovaného s dexamethasonem transplantací kmenových buněk, konsolidační terapií a udržovací terapií lenalidomidem se považuje za jedinou linii terapie). Pokud nebyla nejlepší odpověď dokumentována jako progresivní onemocnění (PD) nebo pokud subjekt netoleroval terapii.
3. Předchozí léčba by měla zahrnovat inhibitory proteazomu (PI), imunomodulační léky (IMiD) a protilátky anti-CD38.
4. Vyhodnoceno zkoušejícím na základě standardů IMWG, subjekty mají potvrzenou (testováním v centrální nebo místní laboratoři) PD během poslední antimyelomové léčby nebo do 12 měsíců po ní.
5. Dobrovolně podepsal písemný informovaný souhlas (ICF).
6. Podepsání ICF je v souladu s požadavky GCP a příslušnými národními zákony a předpisy.
7. Muži nebo ženy ve věku 18–75 let (včetně prahů).
8. Subjekty by měly být ochotné a schopné dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
9. Výkonnostní skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
10. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.

11. Přiměřená funkční rezerva orgánů:

    1. Počet neutrofilů ≥ 0,75×10^9/l (podpora růstovým faktorem je povolena, ale není povolena žádná podpůrná léčba během 7 dnů před screeningem); Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl (bez transfuze červených krvinek během 7 dnů před screeningem, rekombinantní lidský erytropoetin je povolen); Počet krevních destiček ≥ 50×10^9/l (žádná transfuze krevních destiček během 7 dnů před screeningem); počet lymfocytů ≥ 0,3×10^9/l;
    2. ALT/AST ≤ 3× ULN (horní hranice normy); Celkový bilirubin ≤ 2× ULN (u subjektů s Gilbertovým syndromem je vyžadován přímý bilirubin ≤ 1,5× ULN);
    3. Clearance kreatininu ≥ 40 ml/min, vypočtená Cockcroft-Gaultem;
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % bez známek perikardiálního výpotku diagnostikovaného echokardiografií; Nebyla pozorována žádná klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu;
    5. Základní saturace kyslíkem ≥ 95 % na vzduchu v místnosti; Nebyl pozorován žádný klinicky významný pleurální výpotek.

12. Ženské subjekty s plodností musí:

    1. Nechte si vyšetřovateli potvrdit negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru během screeningu a před podstoupením lymfodeplece s cyklofosfamidem a fludarabinem.
    2. Souhlasit a být schopen nepřetržitě používat účinnou antikoncepci od screeningu alespoň 1 rok po infuzi GC012F. Antikoncepce musí zahrnovat jednu vysoce účinnou a jednu další účinnou (bariérovou) metodu, zahájenou screeningem po dobu alespoň 1 roku po infuzi GC012F nebo dokud dva po sobě jdoucí testy průtokové cytometrie neprokážou nepřítomnost CAR-T buněk (podle toho, co nastane později).
    3. Souhlasíte s tím, že se vyhnete kojení během období studie alespoň 1 rok po infuzi GC012F nebo dokud dva po sobě jdoucí testy průtokové cytometrie neukážou nepřítomnost CAR-T buněk (podle toho, co nastane později).
13. Muži musí souhlasit s používáním kondomů během sexuálního kontaktu s těhotnými ženami nebo ženami s plodností po dobu alespoň 1 roku po infuzi GC012F, a to i v případě, že byla provedena úspěšná vasektomie.
14. Dostatečný žilní přístup pro odběr leukaferézy a žádné další kontraindikace leukaferézy.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí ošetření produkty CAR-T pro jakýkoli cíl.

2. Máte některou z následujících souběžných léčeb v anamnéze:

   1. Během 7 dnů před leukaferézou obdrželi celkem ≥ 70 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávku jiných kortikosteroidů;
   2. Výzkumníci se domnívají, že pacienti mají komorbidity vyžadující systémové použití kortikosteroidů (celkem ≥ 70 mg prednisonu nebo ekvivalentní dávky jiných kortikosteroidů) nebo jiných imunosupresivních léků do 12 týdnů po zahájení studijní léčby;
   3. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před leukaferézou nebo lymfodeplecí;
   4. Během 14 dnů před leukaferézou podstoupili jakoukoli protinádorovou terapii, včetně radiační terapie, cytotoxické terapie, PI, IMiD, cílené terapie, epigenetické terapie nebo experimentální medikamentózní léčby (pokud radiační pole pokrývá ≤ 5 % kostní dřeně, subjekty lze zapsat bez ohledu na datum ukončení radiační terapie);
   5. Přijatá monoklonální protilátka pro léčbu mnohočetného myelomu během 21 dnů před leukaferézou.
3. Udržovací dávky kortikosteroidů pacientů jsou vyšší než fyziologické substituční dávky (tj. prednison ≥ 7,5 mg/den nebo hydrokortison ≥ 12 mg/m^2/den).

4. Pacienti s některou z následujících srdečních chorob:

   1. Městnavé srdeční selhání (klasifikace NYHA ≥ III);
   2. prodělal infarkt myokardu nebo podstoupil bypass koronární artérie (CABG) během 6 měsíců před screeningem;
   3. Klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelná synkopa v anamnéze, která není způsobena vazovagální reakcí nebo dehydratací; nebo QTc interval > 480 ms během screeningu;
   4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze.
5. Pacienti vyžadující asistovanou oxygenaci nebo mechanickou ventilaci nebo se saturací kyslíku < 95 % na vzduchu v místnosti (pacienti se saturací kyslíkem < 95 %, ale výsledky plicních funkčních testů ukazující kapacitu pro difuzi oxidu uhelnatého a objem usilovného výdechu za 1 sekundu > 45 % předpokládané hodnoty , mohou být zapsáni).
6. Pacienti s hypertenzí, která není kontrolována farmakoterapií.
7. Pacienti s klinicky významnými krvácivými příznaky nebo definitivním sklonem ke krvácení (např. gastrointestinální krvácení, krvácivé žaludeční vředy atd.), dědičné nebo získané krvácení a trombotické tendence (např. hemofilie, poruchy koagulace, hypersplenismus atd.) během 90 dnů před screeningem ; prodělali arteriovenózní trombotické příhody (např. cerebrovaskulární onemocnění (včetně cerebrálního krvácení, mozkového infarktu atd.), hlubokou žilní trombózu a/nebo plicní embolii) během 180 dnů před screeningem.
8. Doprovázené dalšími nekontrolovanými malignitami. Vyloučeny jsou: nádory v raném stadiu, které prošly radikální léčbou (karcinom in situ nebo tumory 1. stupně, nebo neulcerovaný primární melanom s hloubkou < 1 mm a bez postižení lymfatických uzlin), karcinom bazálních buněk, spinocelulární buňky rakovina kůže, karcinom děložního čípku in situ nebo karcinom prsu in situ, který podstoupil potenciální radikální léčbu.

9. Podstoupili jste některou z následujících léčeb:

   1. Během 6 měsíců před leukaferézou obdržel alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (allo-HSCT). Mohou být zařazeni pacienti podstupující allo-HSCT, kteří vysadili všechna imunosupresiva po dobu 6 týdnů před leukaferézou a nemají žádné projevy reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
   2. Podstoupila autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (auto-HSCT) během ≤ 12 týdnů před leukaferézou.

10. Závažné základní zdravotní stavy, jako jsou:

    1. Důkaz aktivní virové nebo bakteriální infekce (vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu) nebo nekontrolované systémové plísňové infekce;
    2. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění během posledních 3 let;
    3. Významné klinické známky demence nebo změněného duševního stavu;
    4. Anamnéza jakéhokoli centrálního nervového systému (CNS) nebo neurodegenerativních onemocnění (např. epilepsie, záchvaty, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba, psychiatrické poruchy).
11. Pacienti mají metastázy v CNS nebo postižení CNS (včetně kraniálních neuropatií nebo hromadných lézí a leptomeningeálního onemocnění).

12. Pozitivní výsledky v kterémkoli z následujících testů:

    1. HIV pozitivní protilátky;
    2. HBsAg pozitivní; nebo HBcAb pozitivní, s titrem HBV DNA vyšším než spodní mez detekce;
    3. HCV protilátka pozitivní, s HCV RNA titrem vyšším než je spodní limit detekce; nebo známou anamnézu hepatitidy C, ale nedokončili antivirovou léčbu po dobu ≥ 24 týdnů;
    4. Pozitivní protilátky proti syfilis.
13. Doprovázeno plazmatickou leukémií (plazmatické buňky periferní krve > 2,0×10^9/l), Waldenstromovou makroglobulinémií, POEMS syndromem (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie nejasného významu, kožní změny) nebo primární amyloidóza.
14. Pacienti mají v anamnéze těžkou přecitlivělost nebo alergii.
15. Kontraindikace nebo přecitlivělost na fludarabin, cyklofosfamid a kteroukoli složku experimentálního přípravku.
16. Operační plán do 2 týdnů před leukaferézou nebo během studie (s výjimkou operace v lokální anestezii, která se však neprovádí do 2 týdnů po infuzi CAR-T).
17. Těhotné nebo kojící nebo plánující těhotenství během léčby nebo do 1 roku po léčbě.
18. Akutní toxicita (kromě hematologické toxicity a alopecie) způsobená předchozí léčbou se nezlepšila na ≤ stupeň 1.
19. Účast v jiných klinických studiích během 4 týdnů před podepsáním ICF nebo datum podpisu ICF je do 5 poločasů léčiva od poslední medikace v poslední klinické studii léčiva (podle toho, co je delší).
20. Jakákoli situace, kdy se zkoušející domnívají, že účast v této studii není v nejlepším zájmu subjektu, nebo jakákoli situace, která může bránit účasti pacientů v celé studii nebo zmást hodnocení.