Vaiheen I/II tutkimus GC012F:stä potilailla, joilla on uusiutunut/refraktorinen multippeli myelooma (DURGA-3)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilailla on oltava aktiivisen multippelin myelooman diagnoosi päivitetyissä IMWG:n (International Myeloma Working Group) kriteereissä ja heidän on täytettävä yksi tai useampi seuraavista kriteereistä:

   1. Seerumin M-proteiini ≥ 1 g/dl；
   2. Virtsan M-proteiini ≥ 200 mg/24 tuntia;
   3. Seerumivapaa kevytketju (sFLC) ≥ 10 mg/dl, epänormaali sFLC κ/λ -suhde.
2. Olet saanut vähintään kolme aiempaa hoitolinjaa multippelin myelooman hoitoon. Huomautus: IMWG:n ohjeiden mukaan yksi hoitolinja sisältää täyden monoterapian, yhdistelmähoidon useilla lääkkeillä tai peräkkäisen hoidon useilla hoito-ohjelmilla (esim. bortetsomibin 3-6 syklin käyttö yhdessä deksametasonin kanssa, jota seurataan kantasolusiirrolla, konsolidaatiohoidolla ja lenalidomidiylläpitohoidolla, pidetään yhtenä hoitolinjana). Ellei parasta vastetta ole dokumentoitu eteneväksi sairaudeksi (PD) tai potilas ei sietänyt hoitoa.
3. Aikaisempaan hoitoon tulee sisältyä proteasomiestäjiä (PI), immunomoduloivia lääkkeitä (IMiD) ja anti-CD38-vasta-aineita.
4. Tutkija arvioi IMWG-standardien perusteella, että koehenkilöillä on vahvistettu (keskus- tai paikallislaboratoriossa tehdyn testauksen perusteella) PD viimeisimmän myeloomahoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä sen jälkeen.
5. Allekirjoittanut vapaaehtoisesti kirjallisen tietoisen suostumuslomakkeen (ICF).
6. ICF:n allekirjoittaminen noudattaa GCP:n vaatimuksia ja asiaankuuluvia kansallisia lakeja ja määräyksiä.
7. Miehet tai naiset, 18-75-vuotiaat (mukaan lukien kynnykset).
8. Tutkittavien tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan opintovierailujen aikataulua ja muita protokollavaatimuksia.
9. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) suorituskykypisteet 0-1.
10. Arvioitu elinajanodote ≥ 3 kuukautta.

11. Riittävä elinten toiminnallinen reservi:

    1. Neutrofiilien määrä ≥ 0,75 × 10^9/l (kasvutekijätuki on sallittu, mutta tukihoitoa ei sallita 7 päivän aikana ennen seulontaa); Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl (ei punasolusiirtoa 7 päivää ennen seulontaa, rekombinantti ihmisen erytropoietiini on sallittu); Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 10^9/l (ei verihiutaleiden siirtoa 7 päivää ennen seulontaa); Lymfosyyttien määrä ≥ 0,3 × 10^9/l;
    2. ALT/AST ≤ 3 × ULN (normaalin yläraja); Kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN (henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä, vaaditaan suora bilirubiini ≤ 1,5 × ULN);
    3. Kreatiniinipuhdistuma ≥ 40 ml/min, laskettu Cockcroft-Gaultilla;
    4. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 45 % ilman merkkejä sydämen sydämen effuusiosta, kuten kaikukardiografialla diagnosoitu; Ei havaittu kliinisesti merkittäviä EKG-poikkeavuuksia;
    5. Perustason happisaturaatio ≥ 95 % huoneilmasta; Kliinisesti merkittävää pleuraeffuusiota ei havaittu.

12. Naishenkilöiden, joilla on hedelmällisyys, tulee:

    1. Negatiivinen seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini (β-hCG) -raskaustesti, jonka tutkijat ovat vahvistaneet seulonnan aikana ja ennen lymfodepletiota syklofosfamidilla ja fludarabiinilla.
    2. Hyväksy ja pysty käyttämään tehokasta ehkäisyä jatkuvasti seulonnasta aina vähintään vuoden ajan GC012F-infuusion jälkeen. Ehkäisyssä on oltava yksi erittäin tehokas ja yksi ylimääräinen tehokas (este)menetelmä, joka aloitetaan seulonnasta vähintään 1 vuoden kuluttua GC012F-infuusion jälkeen tai kunnes kaksi peräkkäistä virtaussytometriatestiä osoittaa CAR-T-solujen puuttumisen (kumpi tapahtuu myöhemmin).
    3. Vältä imetystä tutkimusjakson aikana, kunnes vähintään 1 vuosi GC012F-infuusion jälkeen tai kunnes kaksi peräkkäistä virtaussytometriatestiä osoittavat CAR-T-solujen puuttumisen (kumpi tapahtuu myöhemmin).
13. Miesten on suostuttava käyttämään kondomia seksikontaktissa raskaana olevien naisten tai hedelmällisyyden omaavien naisten kanssa vähintään vuoden ajan GC012F-infuusion jälkeen, vaikka vasektomia olisi onnistunut.
14. Riittävä laskimopääsy leukafereesin keräämiseen, eikä muita leukafereesin vasta-aiheita.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aiempi käsittely CAR-T-tuotteilla mille tahansa kohteelle.

2. Sinulla on jokin seuraavista samanaikaisista hoidoista:

   1. Sai yhteensä ≥ 70 mg prednisonia tai vastaavan annoksen muita kortikosteroideja 7 päivän aikana ennen leukafereesia;
   2. Tutkijat uskovat, että potilailla on muita sairauksia, jotka edellyttävät kortikosteroidien (yhteensä ≥ 70 mg prednisonia tai vastaavan annoksen muita kortikosteroideja) tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden systeemistä käyttöä 12 viikon kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta;
   3. Sai heikennetyn elävän rokotteen 4 viikon sisällä ennen leukafereesia tai lymfodepletiota;
   4. saanut mitä tahansa syöpähoitoa, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta sädehoito, sytotoksinen hoito, proteaasinestäjät, IMiD:t, kohdennettu hoito, epigeneettinen hoito tai kokeellinen lääkehoito 14 päivän sisällä ennen leukafereesia (jos säteilykenttä kattaa ≤ 5 % luuytimestä, koehenkilöt voidaan ilmoittautua sädehoidon päättymispäivästä riippumatta);
   5. Saatu monoklonaalinen vasta-aine multippelin myelooman hoitoon 21 päivän sisällä ennen leukafereesia.
3. Potilaiden kortikosteroidien ylläpitoannokset ovat suurempia kuin fysiologiset korvausannokset (eli prednisoni ≥ 7,5 mg/vrk tai hydrokortisoni ≥ 12 mg/m^2/vrk).

4. Potilaat, joilla on jokin seuraavista sydänsairauksista:

   1. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokitus ≥ III);
   2. kokenut sydäninfarktin tai jolle on tehty sepelvaltimon ohitusleikkaus (CABG) 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa;
   3. Kliinisesti merkittävät kammiorytmihäiriöt tai aiempi selittämätön pyörtyminen, joka ei johdu vasovagaalisesta reaktiosta tai kuivumisesta; tai QTc-väli > 480 ms seulonnan aikana;
   4. Aiempi vakava ei-iskeeminen kardiomyopatia.
5. Potilaat, jotka tarvitsevat avustettua hapetusta tai mekaanista ventilaatiota tai joiden happisaturaatio on < 95 % huoneilmasta (potilaat, joiden happisaturaatio < 95 %, mutta keuhkojen toimintatestitulokset osoittavat hiilimonoksidin diffuusiokykyä ja pakotetun uloshengityksen tilavuutta 1 sekunnissa > 45 % ennustetusta arvosta , voidaan ilmoittautua).
6. Potilaat, joilla on lääkehoidolla hallitsematon verenpainetauti.
7. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä verenvuotooireita tai selvä verenvuototaipumus (esim. maha-suolikanavan verenvuoto, verenvuoto mahahaava jne.), perinnöllinen tai hankittu verenvuoto ja tromboottinen taipumus (esim. hemofilia, hyytymishäiriöt, hypersplenismi jne.) 90 päivän sisällä ennen seulontaa ; ovat kokeneet arteriovenoosin tromboottisia tapahtumia (esim. aivoverisuonisairauksia (mukaan lukien aivoverenvuoto, aivoinfarkti jne.), syvä laskimotukos ja/tai keuhkoembolia) 180 päivän sisällä ennen seulontaa.
8. Mukana muita hallitsemattomia pahanlaatuisia kasvaimia. Seuraavat eivät sisälly: varhaisen vaiheen kasvaimet, jotka ovat saaneet radikaalia hoitoa (karsinooma in situ tai asteen 1 kasvaimet tai haavaumaton primaarinen melanooma, jonka syvyys on < 1 mm ja jossa ei ole imusolmukkeita), tyvisolu-ihosyöpä, okasolusyöpä ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ tai rintasyöpä in situ, joka on saanut mahdollisesti radikaalia hoitoa.

9. olet saanut jotain seuraavista hoidoista:

   1. Sai allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (allo-HSCT) 6 kuukauden sisällä ennen leukafereesia. Allo-HSCT-potilaat, jotka ovat lopettaneet kaikkien immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön 6 viikon ajaksi ennen leukafereesia ja joilla ei ole käänteishyljintäsairauden (GVHD) oireita, voidaan ottaa mukaan.
   2. Sai autologisen hematopoieettisen kantasolusiirron (auto-HSCT) ≤ 12 viikon sisällä ennen leukafereesia.

10. Vakavat taustalla olevat sairaudet, kuten:

    1. Todisteet aktiivisesta virus- tai bakteeri-infektiosta (vaatii systeemistä mikrobihoitoa) tai hallitsemattomasta systeemisestä sieni-infektiosta;
    2. Aktiiviset autoimmuunisairaudet tai autoimmuunisairaus viimeisten 3 vuoden aikana;
    3. Merkittäviä kliinisiä todisteita dementiasta tai muuttuneesta mielentilasta;
    4. Aiemmin keskushermoston (CNS) tai hermostoa rappeuttavat sairaudet (esim. epilepsia, kohtaukset, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovaurio, dementia, Parkinsonin tauti, psykiatriset häiriöt).
11. Potilailla on keskushermoston etäpesäkkeitä tai keskushermostovaurioita (mukaan lukien kallon neuropatiat tai massaleesiot ja leptomeningeaalinen sairaus).

12. Positiiviset tulokset missä tahansa seuraavista testeistä:

    1. HIV-vasta-ainepositiivinen;
    2. HBsAg-positiivinen; tai HBcAb-positiivinen, HBV-DNA-tiitteri korkeampi kuin havaitsemisen alaraja;
    3. HCV-vasta-ainepositiivinen, HCV-RNA-tiitteri korkeampi kuin alaraja havaitseminen; tai hepatiitti C:n tiedossa, mutta viruslääkitystä ei suoritettu ≥ 24 viikkoon;
    4. Syfilis-vasta-aine positiivinen.
13. Mukana plasmasoluleukemia (perifeerisen veriplasman solut > 2,0 × 10^9/l), Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä (polyneuropatia, organomegalia, endokrinopatia, monoklonaalinen gammopatia, jonka merkitys ei ole määritelty, ihomuutokset) tai primaarinen amyloidoosi.
14. Potilailla on aiemmin ollut vaikeaa yliherkkyyttä tai allergiaa.
15. Vasta-aihe tai yliherkkyys fludarabiinille, syklofosfamidille ja mille tahansa kokeellisen tuotteen aineosalle.
16. Leikkaussuunnitelma 2 viikon sisällä ennen leukafereesia tai tutkimuksen aikana (paitsi paikallispuudutusleikkaus, mutta ei suoriteta 2 viikon sisällä CAR-T-infuusion jälkeen).
17. Raskaana tai imetyksen aikana tai suunnittelet raskautta hoidon aikana tai vuoden sisällä hoidon jälkeen.
18. Aiempien hoitojen aiheuttamat akuutit toksisuudet (lukuun ottamatta hematologista toksisuutta ja hiustenlähtöä) eivät ole toipuneet ≤ asteeseen 1.
19. Osallistunut muihin kliinisiin tutkimuksiin 4 viikon sisällä ennen ICF:n allekirjoittamista tai ICF:n allekirjoituspäivä on 5 lääkkeen puoliintumisajan sisällä viimeisen lääketutkimuksen viimeisestä lääkkeestä (sen mukaan kumpi on pidempi).
20. Mikä tahansa tilanne, jossa tutkijat uskovat, että tähän tutkimukseen osallistuminen ei ole tutkittavan edun mukaista, tai mikä tahansa tilanne, joka voi estää potilaiden osallistumisen koko tutkimukseen tai hämmentää arviointia.