Um estudo de fase I/II de GC012F em pacientes com mieloma múltiplo recidivante/refratário (DURGA-3)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter um diagnóstico de mieloma múltiplo ativo, conforme definido pelos critérios atualizados do IMWG (International Myeloma Working Group), e atender a um ou mais dos seguintes critérios:

   1. Proteína M sérica ≥ 1 g/dL；
   2. Proteína M na urina ≥ 200 mg/24 horas;
   3. Cadeia leve livre sérica (sFLC) ≥ 10 mg/dL com relação sFLC κ/λ anormal.
2. Ter recebido pelo menos 3 linhas anteriores de terapia para mieloma múltiplo. Nota: De acordo com as diretrizes do IMWG, uma única linha de terapia inclui um ciclo completo de monoterapia, terapia combinada com múltiplos medicamentos ou tratamento sequencial com múltiplos regimes (por exemplo, o uso de um regime de 3-6 ciclos de bortezomibe combinado com dexametasona, seguido de por transplante de células-tronco, terapia de consolidação e terapia de manutenção com lenalidomida, é considerada uma linha única de terapia). A menos que a melhor resposta tenha sido documentada como doença progressiva (DP) ou o sujeito fosse intolerante à terapia.
3. A terapia prévia deve incluir inibidores de proteassoma (IPs), medicamentos imunomoduladores (IMiDs) e anticorpos anti-CD38.
4. Avaliados pelo investigador com base nos padrões do IMWG, os indivíduos têm DP confirmada (por meio de testes em um laboratório central ou local) durante ou dentro de 12 meses após o tratamento antimieloma mais recente.
5. Assinou voluntariamente um termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE).
6. A assinatura do TCLE está em conformidade com os requisitos das GCP e com as leis e regulamentos nacionais relevantes.
7. Homens ou mulheres, com idade entre 18 e 75 anos (incluindo os limiares).
8. Os participantes devem estar dispostos e ser capazes de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
9. Pontuação de desempenho do ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
10. Expectativa de vida estimada ≥ 3 meses.

11. Reserva funcional adequada de órgãos:

    1. Contagem de neutrófilos ≥ 0,75×10^9/L (suporte de fator de crescimento é permitido, mas nenhum tratamento de suporte é permitido nos 7 dias anteriores à triagem); Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos nos 7 dias anteriores à triagem, é permitida eritropoietina humana recombinante); Contagem de plaquetas ≥ 50×10^9/L (sem transfusão de plaquetas nos 7 dias anteriores à triagem); Contagem de linfócitos ≥ 0,3×10^9/L;
    2. ALT/AST ≤ 3× LSN (limite superior do normal); Bilirrubina total ≤ 2× LSN (em indivíduos com síndrome de Gilbert, é necessária bilirrubina direta ≤ 1,5× LSN);
    3. Clearance de creatinina ≥ 40 mL/min, calculado por Cockcroft-Gault;
    4. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45% sem evidência de derrame pericárdico diagnosticado por ecocardiografia; Nenhuma anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma foi observada;
    5. Saturação basal de oxigênio ≥ 95% em ar ambiente; Não foi observado derrame pleural clinicamente significativo.

12. Indivíduos do sexo feminino com fertilidade devem:

    1. Ter um teste de gravidez com beta-gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) sérico negativo, confirmado pelos investigadores durante a triagem e antes de sofrer linfodepleção com ciclofosfamida e fludarabina.
    2. Concordar e ser capaz de usar métodos contraceptivos eficazes continuamente desde a triagem até pelo menos 1 ano após a infusão de GC012F. A contracepção deve incluir um método altamente eficaz e um método eficaz adicional (barreira), iniciado desde a triagem até pelo menos 1 ano após a infusão de GC012F ou até que dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrem a ausência de células CAR-T (o que ocorrer mais tarde).
    3. Concorde em evitar a amamentação durante o período do estudo até pelo menos 1 ano após a infusão de GC012F ou até que dois testes consecutivos de citometria de fluxo mostrem a ausência de células CAR-T (o que ocorrer depois).
13. Os indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar preservativos durante o contato sexual com mulheres grávidas ou mulheres com fertilidade por pelo menos 1 ano após a infusão de GC012F, mesmo que uma vasectomia bem-sucedida tenha sido realizada.
14. Acesso venoso suficiente para coleta de leucaferese e sem outras contraindicações para leucaferese.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com produtos CAR-T para qualquer alvo.

2. Ter algum dos seguintes históricos de tratamento concomitante:

   1. Recebeu um total de ≥ 70 mg de prednisona ou uma dose equivalente de outros corticosteróides nos 7 dias anteriores à leucaferese;
   2. Os investigadores acreditam que os pacientes têm comorbidades que requerem o uso sistêmico de corticosteróides (um total de ≥ 70 mg de prednisona ou uma dose equivalente de outros corticosteróides) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 12 semanas após o início do tratamento do estudo;
   3. Recebeu uma vacina viva atenuada nas 4 semanas anteriores à leucaferese ou linfodepleção;
   4. Recebeu qualquer terapia anticâncer, incluindo, entre outros, radioterapia, terapia citotóxica, IPs, IMiDs, terapia direcionada, terapia epigenética ou tratamento medicamentoso experimental, dentro de 14 dias antes da leucaferese (se o campo de radiação cobrir ≤ 5% da medula óssea, os indivíduos podem ser inscritos independentemente da data de término da radioterapia);
   5. Recebeu anticorpo monoclonal para tratamento de mieloma múltiplo 21 dias antes da leucaferese.
3. As doses de manutenção de corticosteroides dos pacientes são maiores que as doses de reposição fisiológica (ou seja, prednisona ≥ 7,5 mg/dia ou hidrocortisona ≥ 12 mg/m^2/dia).

4. Pacientes com qualquer uma das seguintes doenças cardíacas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva (classificação NYHA ≥ III);
   2. Sofreu infarto do miocárdio ou foi submetido a cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) nos 6 meses anteriores à triagem;
   3. Arritmias ventriculares clinicamente significativas ou história de síncope inexplicável não causada por reação vasovagal ou desidratação; ou intervalo QTc > 480 ms durante a triagem;
   4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave.
5. Pacientes que necessitam de oxigenação assistida ou ventilação mecânica ou com saturação de oxigênio <95% em ar ambiente (pacientes com saturação de oxigênio <95%, mas com resultados de testes de função pulmonar mostrando capacidade de difusão de monóxido de carbono e volume expiratório forçado em 1 segundo > 45% do valor previsto , podem estar inscritos).
6. Pacientes com hipertensão não controlada com terapia medicamentosa.
7. Pacientes com sintomas hemorrágicos clinicamente significativos ou tendências hemorrágicas definidas (por exemplo, sangramento gastrointestinal, úlceras gástricas hemorrágicas, etc.), sangramento hereditário ou adquirido e tendências trombóticas (por exemplo, hemofilia, distúrbios de coagulação, hiperesplenismo, etc.) nos 90 dias anteriores à triagem ; sofreram eventos trombóticos arteriovenosos (por exemplo, doenças cerebrovasculares (incluindo hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar) nos 180 dias anteriores à triagem.
8. Acompanhado por outras doenças malignas não controladas. São excluídos: tumores em estágio inicial que receberam tratamento radical (carcinoma in situ ou tumores de grau 1, ou melanoma primário não ulcerado com profundidade < 1 mm e sem envolvimento de linfonodos), câncer de pele basocelular, células escamosas câncer de pele, carcinoma cervical in situ ou carcinoma de mama in situ que recebeu potencial tratamento radical.

9. Recebeu algum dos seguintes tratamentos:

   1. Recebeu um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (alo-TCTH) 6 meses antes da leucaferese. Pacientes submetidos a alo-TCTH que descontinuaram todos os medicamentos imunossupressores por 6 semanas antes da leucaferese e não apresentam manifestações de doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) podem ser inscritos.
   2. Recebeu um transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (auto-TCTH) ≤ 12 semanas antes da leucaferese.

10. Condições médicas subjacentes graves, como:

    1. Evidência de infecção viral ou bacteriana ativa (requerendo terapia antimicrobiana sistêmica) ou infecção fúngica sistêmica não controlada;
    2. Doenças autoimunes ativas ou história de doença autoimune nos últimos 3 anos;
    3. Evidência clínica significativa de demência ou alteração do estado mental;
    4. História de qualquer doença do sistema nervoso central (SNC) ou neurodegenerativa (por exemplo, epilepsia, convulsões, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, distúrbios psiquiátricos).
11. Os pacientes apresentam metástases no SNC ou envolvimento do SNC (incluindo neuropatias cranianas ou lesões de massa e doença leptomeníngea).

12. Resultados positivos em qualquer um dos seguintes testes:

    1. Anticorpo HIV positivo;
    2. HBsAg positivo; ou HBcAb positivo, com título de DNA de HBV superior ao limite inferior de detecção;
    3. Anticorpo HCV positivo, com título de RNA HCV superior ao limite inferior de detecção; ou história conhecida de hepatite C, mas não completou o tratamento antiviral por ≥24 semanas;
    4. Anticorpo para sífilis positivo.
13. Acompanhada de leucemia de células plasmáticas (plasmócitos do sangue periférico > 2,0×10^9/L), macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal de significado indeterminado, alterações cutâneas) ou amiloidose primária.
14. Os pacientes têm histórico de hipersensibilidade ou alergia grave.
15. Contra-indicação ou hipersensibilidade à fludarabina, ciclofosfamida e qualquer componente do produto experimental.
16. Plano de cirurgia dentro de 2 semanas antes da leucaferese ou durante o estudo (exceto para cirurgia de anestesia local, mas não realizada dentro de 2 semanas após a infusão de CAR-T).
17. Grávida ou amamentando, ou planejando engravidar durante ou dentro de 1 ano após o tratamento.
18. As toxicidades agudas (exceto toxicidades hematológicas e alopecia) causadas por tratamentos anteriores não recuperaram para ≤ grau 1.
19. Participou de outros ensaios clínicos dentro de 4 semanas antes da assinatura da CIF, ou a data de assinatura da CIF está dentro de 5 meias-vidas do medicamento desde o último medicamento no último ensaio clínico de medicamento (o que for mais longo).
20. Qualquer situação em que os investigadores acreditem que a participação neste estudo não é do melhor interesse do sujeito, ou qualquer situação que possa dificultar a participação dos pacientes em todo o estudo ou confundir a avaliação.