Een fase I/II-studie van GC012F bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten de diagnose actief multipel myeloom hebben, zoals gedefinieerd door de bijgewerkte criteria van de IMWG (International Myeloma Working Group), en aan een of meer van de volgende criteria voldoen:

   1. Serum M-eiwit ≥ 1 g/dl;
   2. Urine M-eiwit ≥ 200 mg/24 uur;
   3. Serumvrije lichte keten (sFLC) ≥ 10 mg/dl met abnormale sFLC κ/λ-verhouding.
2. U heeft ten minste drie eerdere therapielijnen voor multipel myeloom ontvangen. Opmerking: Volgens de richtlijnen van de IMWG omvat één therapielijn een volledige monotherapiekuur, een combinatietherapie met meerdere geneesmiddelen of een opeenvolgende behandeling met meerdere regimes (bijvoorbeeld het gebruik van een 3-6 cycliregime van bortezomib gecombineerd met dexamethason, gevolgd door stamceltransplantatie, consolidatietherapie en onderhoudstherapie met lenalidomide, wordt als één therapielijn beschouwd). Tenzij de beste respons werd gedocumenteerd als progressieve ziekte (PD) of als de proefpersoon de therapie niet verdroeg.
3. Voorafgaande therapie dient proteasoomremmers (PI's), immuunmodulerende geneesmiddelen (IMiD's) en anti-CD38-antilichamen te omvatten.
4. Geëvalueerd door de onderzoeker op basis van IMWG-standaarden, hebben proefpersonen een bevestigde (door middel van tests in een centraal of lokaal laboratorium) PD tijdens of binnen 12 maanden na de meest recente behandeling tegen myeloom.
5. Vrijwillig een schriftelijk geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) ondertekend.
6. De ondertekening van ICF voldoet aan de vereisten van GCP en relevante nationale wet- en regelgeving.
7. Mannen of vrouwen, in de leeftijd van 18-75 jaar (inclusief de drempels).
8. De proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan het schema voor studiebezoeken en andere protocolvereisten.
9. ECOG-prestatiescore (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-1.
10. Geschatte levensverwachting ≥ 3 maanden.

11. Voldoende functionele reserve van organen:

    1. Aantal neutrofielen ≥ 0,75×10^9/l (ondersteuning van groeifactoren is toegestaan, maar er is geen ondersteunende behandeling toegestaan ​​binnen 7 dagen voorafgaand aan de screening); Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl (geen transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen vóór screening, recombinant humaan erytropoëtine is toegestaan); Aantal bloedplaatjes ≥ 50×10^9/L (geen bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan screening); Aantal lymfocyten ≥ 0,3×10^9/l;
    2. ALT/AST ≤ 3× ULN (bovengrens van normaal); Totaal bilirubine ≤ 2× ULN (bij personen met het Gilbert-syndroom is direct bilirubine ≤ 1,5× ULN vereist);
    3. Creatinineklaring ≥ 40 ml/min, berekend door Cockcroft-Gault;
    4. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% zonder bewijs van pericardiale effusie zoals gediagnosticeerd door echocardiografie; Er zijn geen klinisch significante elektrocardiogramafwijkingen waargenomen;
    5. Basislijnzuurstofverzadiging ≥ 95% bij kamerlucht; Er werd geen klinisch significante pleurale effusie waargenomen.

12. Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbaarheid moeten:

    1. Laat een negatieve serum-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)-zwangerschapstest bevestigen door onderzoekers tijdens de screening en voordat u lymfodepletie ondergaat met cyclofosfamide en fludarabine.
    2. Ga ermee akkoord en ben in staat om continu effectieve anticonceptie te gebruiken, vanaf de screening tot ten minste 1 jaar na de GC012F-infusie. Anticonceptie moet één zeer effectieve en één aanvullende effectieve (barrière)methode omvatten, gestart vanaf de screening tot ten minste 1 jaar na de GC012F-infusie of totdat twee opeenvolgende flowcytometrietests de afwezigheid van CAR-T-cellen aantonen (afhankelijk van wat zich later voordoet).
    3. Ga akkoord om borstvoeding te vermijden tijdens de onderzoeksperiode tot ten minste 1 jaar na de GC012F-infusie of totdat twee opeenvolgende flowcytometrietests de afwezigheid van CAR-T-cellen aantonen (afhankelijk van wat zich later voordoet).
13. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen condooms te gebruiken tijdens seksueel contact met zwangere vrouwen of vrouwen die vruchtbaar zijn gedurende ten minste 1 jaar na GC012F-infusie, zelfs als een succesvolle vasectomie is uitgevoerd.
14. Voldoende veneuze toegang voor het verzamelen van leukaferese en geen andere contra-indicaties voor leukaferese.

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met CAR-T-producten voor elk doel.

2. U heeft een van de volgende gelijktijdige behandelingsgeschiedenis:

   1. In totaal ≥ 70 mg prednison of een equivalente dosis andere corticosteroïden ontvangen binnen 7 dagen vóór de leukaferese;
   2. Onderzoekers zijn van mening dat patiënten comorbiditeiten hebben die het systemische gebruik van corticosteroïden (in totaal ≥ 70 mg prednison of een equivalente dosis andere corticosteroïden) of andere immunosuppressiva vereisen binnen 12 weken na aanvang van de onderzoeksbehandeling;
   3. Een levend verzwakt vaccin ontvangen binnen 4 weken vóór de leukaferese of lymfodepletie;
   4. Een antikankertherapie hebben ontvangen, inclusief maar niet beperkt tot bestralingstherapie, cytotoxische therapie, PI's, IMiD's, gerichte therapie, epigenetische therapie of experimentele medicamenteuze behandeling, binnen 14 dagen voorafgaand aan de leukaferese (als het stralingsveld ≤ 5% van het beenmerg bedekt, mogen proefpersonen kan worden ingeschreven ongeacht de einddatum van de bestraling);
   5. Ontvangen monoklonaal antilichaam voor de behandeling van multipel myeloom binnen 21 dagen vóór leukaferese.
3. De onderhoudsdoses corticosteroïden van patiënten zijn hoger dan de fysiologische vervangingsdoses (d.w.z. prednison ≥ 7,5 mg/dag of hydrocortison ≥ 12 mg/m^2/dag).

4. Patiënten met een van de volgende hartziekten:

   1. Congestief hartfalen (NYHA-classificatie ≥ III);
   2. Een doorgemaakt myocardinfarct heeft gehad of een coronaire bypass-transplantatie (CABG) heeft ondergaan binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening;
   3. Klinisch significante ventriculaire aritmieën of een voorgeschiedenis van onverklaarde syncope die niet het gevolg is van vasovagale reactie of uitdroging; of een QTc-interval > 480 ms tijdens screening;
   4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie.
5. Patiënten die geassisteerde oxygenatie of mechanische beademing nodig hebben of met zuurstofsaturatie <95% met kamerlucht (patiënten met zuurstofsaturatie <95%, maar met longfunctietestresultaten die koolmonoxide-diffusiecapaciteit en geforceerd uitademingsvolume in 1 seconde > 45% van de voorspelde waarde laten zien , kan worden ingeschreven).
6. Patiënten met hypertensie die niet onder controle is door medicamenteuze behandeling.
7. Patiënten met klinisch significante bloedingssymptomen of duidelijke bloedingsneigingen (bijv. gastro-intestinale bloeding, bloedende maagzweren, enz.), erfelijke of verworven bloedingen en trombotische neigingen (bijv. hemofilie, stollingsstoornissen, hypersplenisme, enz.) binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening ; als u binnen 180 dagen voorafgaand aan de screening arterioveneuze trombotische voorvallen (bijv. cerebrovasculaire ziekten (waaronder hersenbloeding, herseninfarct, etc.), diepe veneuze trombose en/of longembolie) heeft gehad.
8. Vergezeld van andere ongecontroleerde maligniteiten. Uitgesloten zijn: tumoren in een vroeg stadium die een radicale behandeling hebben ondergaan (carcinoma in situ of graad 1 tumoren, of niet-ulcera primair melanoom met een diepte < 1 mm en geen betrokkenheid van lymfeklieren), basaalcelhuidkanker, plaveiselcelcarcinoom huidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ, of borstcarcinoom in situ die mogelijk radicale behandeling heeft ondergaan.

9. Een van de volgende behandelingen heeft ondergaan:

   1. Heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de leukaferese een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) ontvangen. Patiënten die allo-HSCT ondergaan en die gedurende 6 weken voorafgaand aan de leukaferese alle immunosuppressiva hebben stopgezet en geen manifestaties van graft-versus-hostziekte (GVHD) hebben, kunnen worden geïncludeerd.
   2. Heeft een autologe hematopoëtische stamceltransplantatie (auto-HSCT) ontvangen binnen ≤ 12 weken voorafgaand aan de leukaferese.

10. Ernstige onderliggende medische aandoeningen, zoals:

    1. Bewijs van actieve virale of bacteriële infectie (waarvoor systemische antimicrobiële therapie vereist is) of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie;
    2. Actieve auto-immuunziekten of een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten in de afgelopen 3 jaar;
    3. Significant klinisch bewijs van dementie of veranderde mentale status;
    4. Voorgeschiedenis van ziekten van het centrale zenuwstelsel (CZS) of neurodegeneratieve ziekten (bijv. epilepsie, toevallen, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, de ziekte van Parkinson, psychiatrische stoornissen).
11. Patiënten hebben metastasen van het CZS of betrokkenheid van het CZS (waaronder craniale neuropathieën of massale laesies en leptomeningeale ziekte).

12. Positieve resultaten in een van de volgende tests:

    1. HIV-antilichaam positief;
    2. HBsAg-positief; of HBcAb-positief, met een HBV-DNA-titer hoger dan de onderste detectielimiet;
    3. HCV-antilichaampositief, met HCV-RNA-titer hoger dan de onderste detectielimiet; of een bekende voorgeschiedenis van hepatitis C, maar de antivirale behandeling gedurende ≥24 weken niet heeft voltooid;
    4. Syfilis-antilichaam positief.
13. Gepaard met plasmacelleukemie (perifere bloedplasmacellen > 2,0×10^9/l), Waldenstrom-macroglobulinemie, POEMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale gammopathie van onbepaalde betekenis, huidveranderingen) of primaire amyloïdose.
14. Patiënten hebben een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid of allergie.
15. Contra-indicatie of overgevoeligheid voor fludarabine, cyclofosfamide en enig onderdeel van het experimentele product.
16. Een operatieplan binnen 2 weken voorafgaand aan de leukaferese of tijdens het onderzoek (behalve voor lokale anesthesiechirurgie, maar niet uitgevoerd binnen 2 weken na CAR-T-infusie).
17. Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens of binnen 1 jaar na de behandeling.
18. Acute toxiciteiten (behalve hematologische toxiciteiten en alopecia) veroorzaakt door eerdere behandelingen zijn niet hersteld tot ≤ graad 1.
19. Deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 4 weken voorafgaand aan de ICF-ondertekening, of de ICF-ondertekeningsdatum ligt binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel vanaf het laatste medicijn in de laatste klinische proef met geneesmiddelen (welke van de twee langer is).
20. Elke situatie waarin onderzoekers van mening zijn dat deelname aan dit onderzoek niet in het beste belang van de proefpersoon is, of elke situatie die de deelname van patiënten aan het gehele onderzoek kan belemmeren of de beoordeling kan verwarren.