2型糖尿病の成人においてPF-06954522の量の違いがどのように許容され、作用するかを学ぶ研究

包含基準:

• ICD署名時点で、妊娠の可能性のない女性参加者および18歳から70歳までの男性。
• パート A のみ: 糖尿病の診断 - T2DM で登録する参加者は、T2DM の臨床歴があり、唯一の抗高血糖治療としてメトホルミン単剤療法を受けている必要があります。 メトホルミンの用量は 1 日あたり少なくとも 500 mg でなければならず、安定していなければなりません。スクリーニング訪問前の少なくとも 2 か月間、用量を含む治療に変更がないこととして定義されます。

パート C のみ: 病歴、身体検査、臨床検査、心臓モニタリングなどの医学的評価によって明らかに健康であると判断された参加者。

• HbA1c

  • パート A のみ: T2DM で登録する参加者の場合: スクリーニング時の HbA1c ≧ 7.0% かつ ≦ 10.5% (必要に応じて 1 回の繰り返しで確認)。
  • パート B および C のみ: 非糖尿病で肥満 (パート B)、または健康 (パート C) として登録する参加者の場合: スクリーニング時に HbA1c <6.5%。

• BMI

  • すべての参加者は、総体重が 50 kg (110 ポンド) 以上である必要があります。
  • パート A および B のみ: 安定した体重、スクリーニング前の 90 日間の <5 kg の変化 (参加者の報告ごと) と定義されます。
  • パート A のみ: T2DM で登録する参加者の場合: BMI ≧ 24.5 ～ ≦ 45.5 kg/m2。
  • パート B のみ: 肥満を伴う非糖尿病患者として登録する参加者向け: BMI >30.5 ～ ≤45.5 kg/m2
  • パート C のみ: 健康として登録する参加者の場合: BMI 20 ～ 30.5 kg/m2
• ICD およびこのプロトコルに記載されている要件と制限への準拠を含む、署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。

除外基準:

• -臨床的に重要な血液学的疾患、腎臓疾患、内分泌疾患、肺疾患、胃腸疾患、肝臓疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚疾患、またはアレルギー疾患の証拠または病歴（薬物アレルギーを含むが、投与時に未治療、無症候性、季節性アレルギーは除く）。

  • パート A および B のみ: T2DM (パート A) または肥満 (パート B) の参加者が許可されます。 T2DMおよび肥満以外の慢性疾患（例、高コレステロール血症または高血圧）を患っているが、食事または2種類以下の安定した用量の薬剤のいずれかによってコントロールされている参加者が含まれてもよい（例、適切な治療を受けている高コレステロール血症の参加者が適格である）。
  • 薬物吸収に影響を与える可能性のある任意の状態（例、以前の肥満手術、胃切除術、または任意の腸切除領域、活動性炎症性腸疾患または膵臓機能不全）。
  • HIV感染、B型肝炎、またはC型肝炎の病歴; HIV、HBsAg、または HCVAb の検査で陽性。 B型肝炎ワクチン接種は許可されています。
• 1 型糖尿病または二次型糖尿病の診断。
• パート B および C のみ: 非糖尿病で肥満 (パート B) または健康 (パート C) として登録する参加者は、T2DM の病歴がない場合があります。
• 臨床的に重大な心血管疾患の証拠または病歴。 特に、スクリーニング後6か月以内の心筋梗塞、不安定狭心症、動脈血行再建術、脳卒中、ニューヨーク心臓協会の機能性クラスII IV心不全、または一過性虚血発作の病歴。
• 治癒したとみなされていない悪性腫瘍（皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌を除く）。過去 5 年間にがん再発の証拠がなければ、参加者は治癒したとみなされます。
• 急性膵炎または慢性膵炎の病歴。
• 急性胆嚢疾患。
• パート A および B のみ: 質問 4 または 5、または研究のスクリーニングまたは 1 日目の C-SSRS の行動に関する質問に対する「はい」の回答。 さらに、自殺や暴力行為の重大なリスクがあると研究者が判断した参加者は除外されるべきです。
• -MTCまたはMEN2の個人歴または家族歴、または治験責任医師の判断によるMTCの疑いのある参加者。
• 最近（過去1年以内）の自殺願望/行動、大うつ病性障害、統合失調症、双極性障害の病歴を含むあらゆる医学的または精神医学的状態。または、研究参加のリスクを高める可能性のある、または研究者の判断で参加者を研究に不適当にする可能性のある検査室の異常またはその他の状態

• BCRP、MDR1/P-gp、またはOATP阻害剤である処方薬または非処方薬、および栄養補助食品およびハーブサプリメントの使用は、最初の研究介入前の14日または5半減期（いずれか長い方）以内に禁止されます。 CYP3A、UGT1A1、またはUGT1A3の中等度または強力な阻害剤または誘導剤の使用は、最初の研究介入前の14日プラス5半減期以内に禁止されています。

  • パート A および B: 研究結果に影響を与える可能性が低い特定の併用薬の使用が許可される場合があります。 ただし、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A、BCRP、MDR1/P-gp、OATP1B3、またはUGT1A1基質に敏感な処方薬または非処方薬、栄養補助食品およびハーブサプリメントの使用は、-1日目以降は禁止されています。
  • パート C: CYP2C19 の中等度または強力な阻害剤または誘導剤の使用は、最初の研究介入前の 14 日プラス 5 半減期以内に禁止されます。 -治験介入の最初の投与前の7日または5半減期（いずれか長い方）以内の他のすべての処方薬または非処方薬および栄養補助食品およびハーブサプリメントの使用。
• 禁止されている事前/併用薬の使用、または参加者が必須の併用薬を使用したがらない、または使用できない。
• 30日以内（または現地の要件によって決定される）、またはこの研究で使用された研究介入の最初の投与前の5半減期（いずれか長い方）以内の治験薬の以前の投与。
• PF-06954522を含む治験への既知の以前の参加（すなわち、無作為化され、少なくとも1用量の研究介入を受けた）。 特定の個人は、この研究の単一コホートにのみ参加できることに注意してください。
• スクリーニングまたは入院時の尿薬物スクリーニング陽性。 医学的にベンゾジアゼピンを処方されており、スクリーニング訪問時にこれらの薬剤の使用を研究者に報告している参加者は、スポンサーの承認があれば参加が許可される場合があります。
• パート A および B のみ: 少なくとも 5 分間の仰臥位安静後の仰臥位血圧 ≥160 mm Hg (収縮期) または ≥100 mm Hg (拡張期) をスクリーニングします。 血圧が 160 mm Hg 以上（収縮期）または 100 mm Hg（拡張期）以上の場合、血圧測定をさらに 2 回繰り返し、3 回の血圧値の平均を使用して参加者の適格性を決定する必要があります。

パート C のみ: 60 歳未満の参加者を対象に、仰臥位血圧 140 mm Hg (収縮期) または 90 mm Hg (拡張期) 以上をスクリーニングします。 60 歳以上の参加者の場合は、少なくとも 5 分間の仰臥位安静の後、150/90 mm/Hg 以上。 収縮期血圧が 140 または 150 mm Hg 以上（年齢に基づく）、または拡張期血圧が 90 mm Hg 以上である場合、血圧をさらに 2 回繰り返し、3 回の血圧値の平均を使用して参加者の適格性を決定する必要があります。

- 参加者の安全性または研究結果の解釈に影響を与える可能性のある臨床的に関連する異常を示す12誘導ECGのスクリーニング（例：ベースラインQTcF間隔＞450ミリ秒、完全な左脚ブロック、急性または不定年齢心筋梗塞の兆候、ST-T）心筋虚血、第 2 度または第 3 度の房室ブロック、または重度の徐脈性不整脈または頻脈性不整脈を示唆する間隔の変化）。

QTcF が 450 ミリ秒を超えるか、QRS が 120 ミリ秒を超える場合、ECG をさらに 2 回繰り返し、3 回の QTcF または QRS 値の平均を使用して参加者の適格性を判断する必要があります。 コンピューターで解釈された ECG は、参加者を除外する前に、ECG の読み取りに経験のある医師によって再度読み取られる必要があります。

• スクリーニング時の臨床検査で以下のいずれかの異常がある参加者。研究固有の検査機関によって評価され、必要とみなされる場合は1回の反復検査によって確認されます。

  • AST または ALT レベル ≥1.5 × ULN;
  • 総ビリルビンレベル ≥1.5 × ULN;ギルバート病と一致して総ビリルビンが上昇している参加者は、直接ビリルビンを測定し、直接ビリルビン値が ≤ULN であればこの研究の対象となります。
  • TSH > ULN;
  • 空腹時 C ペプチド <0.8 ng/mL。
  • 血清カルシトニン > ULN;
  • アミラーゼ > ULN;
  • リパーゼ > ULN。

• 空腹時血糖値

  • パート A のみ: スクリーニング時または入院時に >270 mg/dL、必要と思われる場合は 1 回の反復検査によって確認されます。
  • パート B および C のみ: スクリーニング時または入院時に >126 mg/dL、必要と思われる場合は 1 回の反復検査によって確認されます。

• eGFR <75 mL/min/1.73m2 で定義される腎障害。 必要とみなされる場合には、1 回の反復検査によるスクリーニング eGFR の確認が許可されます。

  • スクリーニング時の参加者の年齢に基づいて、セクション 10.7.2 で推奨される CKD-EPI 式を使用して eGFR を計算し、適格性を判定します (Screat ベースの式)。

• -スクリーニング後6か月以内のアルコール乱用または暴飲暴食および/または違法薬物使用または依存症の病歴。 暴飲暴食とは、約 2 時間に 5 杯（男性）、4 杯（女性）以上のアルコール飲料を飲むパターンと定義されます。 原則として、アルコール摂取量は週に 14 ユニットを超えてはなりません (1 ユニット = 8 オンス (ビール [240 mL]、40% 蒸留酒 1 オンス [30 mL]、またはワイン 3 オンス [90 mL]))。
• -スクリーニング前の6か月以内のGLP-1Rアゴニストの使用、またはGLP-1Rアゴニストに対する既知の不耐性。
• 体重がサイトの体重計の最大容量を超えているため、体重を正確に評価できません。
• パート C のみ: ロスバスタチン、ミダゾラム、またはオメプラゾールへの以前の曝露に関連する過敏症、不耐性、またはアレルギー反応の病歴。
• パート C のみ: 1 日あたり紙巻きタバコ 5 本または 1 日あたり 2 噛みのタバコに相当する量を超えるタバコ/ニコチン含有製品の使用。
• 研究の実施に直接関与する治験実施施設のスタッフとその家族、治験責任医師の監督下にある施設のスタッフ、および研究の実施に直接関与するスポンサーおよびスポンサーの代理人の従業員とその家族。