Badanie mające na celu sprawdzenie, jak różne ilości PF-06954522 są tolerowane i działają u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2

Kryteria przyjęcia:

• Uczestniczki w wieku nierodzicielskim i mężczyźni w wieku od 18 do 70 lat włącznie w momencie podpisania ICD.
• Tylko Część A: Rozpoznanie cukrzycy – Uczestnicy zapisujący się do T2DM muszą mieć historię kliniczną T2DM i przyjmować metforminę w monoterapii jako jedyny lek przeciwhiperglikemiczny. Dawka metforminy musi wynosić co najmniej 500 mg na dzień i musi być stała, co definiuje się jako brak zmian w leczeniu, w tym w dawce, przez co najmniej 2 miesiące przed wizytą przesiewową.

Tylko część C: Uczestnicy, którzy są całkowicie zdrowi, jak określono na podstawie oceny lekarskiej, obejmującej wywiad, badanie fizykalne, badania laboratoryjne i monitorowanie pracy serca.

• HbA1c

  • Tylko Część A: Dla uczestników rejestrujących się na T2DM: HbA1c ≥7,0% i ≤10,5% podczas badania przesiewowego (w razie potrzeby potwierdzone pojedynczym powtórzeniem).
  • Tylko części B i C: W przypadku uczestników zapisujących się jako osoby bez cukrzycy i otyłe (Część B) lub zdrowe (Część C): HbA1c <6,5% podczas badania przesiewowego.

• BMI

  • Wszyscy uczestnicy muszą mieć całkowitą masę ciała > 50 kg (110 funtów).
  • Tylko części A i B: Stabilna masa ciała, zdefiniowana jako zmiana <5 kg (wg raportu uczestnika) przez 90 dni przed badaniem przesiewowym
  • Tylko część A: Dla uczestników rejestrujących się w T2DM: BMI ≥24,5 do ≤45,5 kg/m2.
  • Tylko Część B: Dla uczestników rejestrujących się jako osoby bez cukrzycy i z otyłością: BMI >30,5 do ≤45,5 kg/m2
  • Tylko część C: Dla uczestników rejestrujących się jako zdrowi: BMI 20-30,5 kg/m2
• Potrafi wyrazić podpisaną świadomą zgodę, która obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w ICD i niniejszym protokole.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody lub historia klinicznie istotnych chorób hematologicznych, nerek, endokrynologicznych, płuc, przewodu pokarmowego, wątroby, psychiatrycznych, neurologicznych, dermatologicznych lub alergicznych (w tym alergie na leki, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w momencie dawkowania).

  • Tylko części A i B: Dopuszczeni są uczestnicy z T2DM (Część A) lub otyłością (Część B). Do badania można włączyć uczestników cierpiących na choroby przewlekłe inne niż T2DM i otyłość (np. hipercholesterolemia lub nadciśnienie), ale kontrolowanych za pomocą diety lub stałych dawek 2 lub mniej leków (np. kwalifikuje się uczestnik z hipercholesterolemią otrzymujący odpowiednie leczenie).
  • Każdy stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wcześniejsza operacja bariatryczna, resekcja żołądka lub resekcja dowolnego obszaru jelita, czynna choroba zapalna jelit lub niewydolność trzustki).
  • Historia zakażenia wirusem HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C; pozytywny wynik testu na obecność wirusa HIV, HBsAg lub HCVAb. Dozwolone jest szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.
• Diagnostyka cukrzycy typu 1 lub wtórnych postaci cukrzycy.
• Tylko części B i C: Uczestnicy zapisujący się jako osoby bez cukrzycy i otyłe (Część B) lub zdrowe (Część C) mogą nie mieć w wywiadzie T2DM.
• Dowody lub historia klinicznie istotnej choroby układu krążenia. W szczególności zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, niestabilna dusznica bolesna, rewaskularyzacja tętnicza, udar, niewydolność serca klasy II IV IV według New York Heart Association lub przejściowy atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
• Każdy nowotwór złośliwy, który nie jest uważany za wyleczony (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i raka płaskonabłonkowego skóry); uczestnika uważa się za wyleczonego, jeśli w ciągu ostatnich 5 lat nie stwierdzono wznowy nowotworu.
• Ostre zapalenie trzustki lub przewlekłe zapalenie trzustki w wywiadzie.
• Ostra choroba pęcherzyka żółciowego.
• Tylko części A i B: Odpowiedź „tak” na pytanie 4 lub 5 lub na dowolne pytanie behawioralne w C-SSRS podczas badania przesiewowego lub w dniu -1 badania. Ponadto należy wykluczyć uczestników uznanych przez badacza za obarczonych znacznym ryzykiem zachowań samobójczych lub brutalnych.
• Osobista lub rodzinna historia MTC lub MEN2 lub uczestników z podejrzeniem MTC, zgodnie z oceną badacza.
• Jakikolwiek stan medyczny lub psychiczny, w tym niedawna (w ciągu ostatniego roku) historia: myśli/zachowań samobójczych, dużej depresji, schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych lub inne stany, które mogą zwiększyć ryzyko udziału w badaniu lub, w ocenie badacza, sprawić, że uczestnik nie będzie odpowiedni do badania

• Zabrania się stosowania leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety i ziół będących inhibitorami BCRP, MDR1/P-gp lub OATP w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką interwencji badawczej; stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A, UGT1A1 lub UGT1A3 jest zabronione w ciągu 14 dni plus 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

  • Część A i B: Dozwolone może być jednoczesne stosowanie określonych leków, które prawdopodobnie nie będą miały wpływu na wyniki badania. Jednakże stosowanie leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety i ziół wrażliwych na substraty CYP1A2, CYP2C19, CYP3A, BCRP, MDR1/P-gp, OATP1B3 lub UGT1A1 jest zabronione po 1. dniu.
  • Część C: Stosowanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów lub induktorów CYP2C19 jest zabronione w ciągu 14 dni plus 5 okresów półtrwania przed pierwszą dawką interwencji badawczej. Stosowanie wszystkich innych leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety i ziół w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
• Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków stosowanych wcześniej/jednocześnie lub uczestnik, który nie chce lub nie może stosować wymaganych leków towarzyszących.
• Poprzednie podanie badanego leku w ciągu 30 dni (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami) lub 5 okresów półtrwania poprzedzających pierwszą dawkę badanej interwencji zastosowanej w tym badaniu (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy).
• Znane wcześniejsze uczestnictwo (tzn. randomizacja i otrzymanie co najmniej 1 dawki interwencji badawczej) w badaniu obejmującym PF-06954522. Należy pamiętać, że dana osoba może uczestniczyć tylko w jednej kohorcie tego badania.
• Pozytywny wynik badania moczu na obecność narkotyków podczas badania przesiewowego lub przyjęcia. Uczestnicy, którym przepisano benzodiazepiny i którzy zgłoszą badaczowi użycie tych leków podczas wizyty przesiewowej, mogą zostać dopuszczeni do udziału w badaniu, jeśli uzyskają zgodę sponsora.
• Tylko części A i B: Badanie przesiewowe BP w pozycji leżącej ≥160 mm Hg (skurczowe) lub ≥100 mm Hg (rozkurczowe) po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej. Jeżeli BP wynosi ≥160 mm Hg (skurczowe) lub ≥100 mm Hg (rozkurczowe), BP należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a do określenia kwalifikowalności uczestnika należy zastosować średnią z 3 wartości BP.

Tylko Część C: Badanie przesiewowe BP w pozycji leżącej ≥140 mm Hg (skurczowe) lub ≥90 mm Hg (rozkurczowe) dla uczestników w wieku <60 lat; i ≥150/90 mmHg dla uczestników w wieku ≥60 lat, po co najmniej 5 minutach odpoczynku w pozycji leżącej. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥140 lub 150 mm Hg (w zależności od wieku) lub rozkurczowe ≥90 mm Hg, ciśnienie krwi należy powtórzyć jeszcze 2 razy, a do określenia kwalifikowalności uczestnika należy zastosować średnią z 3 wartości BP.

- Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG, które wykazuje klinicznie istotne nieprawidłowości, które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub interpretację wyników badania (np. wyjściowy odstęp QTcF > 450 ms, całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, objawy ostrego zawału mięśnia sercowego lub nieokreślonego wieku, ST-T zmiany odstępów sugerujące niedokrwienie mięśnia sercowego, blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia lub poważną bradyarytmię lub tachyarytmię).

Jeżeli QTcF przekracza 450 ms lub QRS przekracza 120 ms, należy powtórzyć EKG jeszcze 2 razy, a do określenia kwalifikowalności uczestnika należy zastosować średnią z 3 wartości QTcF lub QRS. Zinterpretowane komputerowo zapisy EKG powinny zostać ponownie przeczytane przez lekarza mającego doświadczenie w odczytywaniu zapisów EKG przed wykluczeniem uczestników.

• Uczestnicy, u których podczas badania przesiewowego stwierdzono DOWOLNĄ z poniższych nieprawidłowości w klinicznych badaniach laboratoryjnych, ocenioną przez laboratorium prowadzące badanie i potwierdzoną pojedynczym, powtórzonym testem, jeśli zostanie to uznane za konieczne:

  • poziom AST lub ALT ≥1,5 × GGN;
  • poziom bilirubiny całkowitej ≥1,5 × GGN; uczestnicy z podwyższonym poziomem bilirubiny całkowitej odpowiadającym chorobie Gilberta będą mieli wykonane badanie bilirubiny bezpośredniej i będą kwalifikować się do tego badania, pod warunkiem, że poziom bilirubiny bezpośredniej będzie ≤ GGN;
  • TSH > GGN;
  • Peptyd C na czczo <0,8 ng/ml;
  • Kalcytonina w surowicy > GGN;
  • Amylaza > GGN;
  • Lipaza > GGN.

• Poziom glukozy we krwi na czczo

  • Tylko część A: >270 mg/dl przy badaniu przesiewowym lub przyjęciu, potwierdzone pojedynczym, powtórzonym testem, jeśli zostanie to uznane za konieczne.
  • Tylko części B i C: >126 mg/dl przy badaniu przesiewowym lub przyjęciu, potwierdzone pojedynczym, powtórzonym testem, jeśli zostanie to uznane za konieczne.

• Niewydolność nerek definiowana na podstawie eGFR <75 ml/min/1,73 m2. Jeśli uzna się to za konieczne, dopuszczalne jest potwierdzenie przesiewowego eGFR pojedynczym, powtórzonym badaniem.

  • Na podstawie wieku uczestnika w chwili badania przesiewowego eGFR oblicza się przy użyciu zalecanych równań CKD-EPI w Części 10.7.2 w celu określenia kwalifikowalności (wzór oparty na Screat).

• Historia nadużywania alkoholu lub upijania się i/lub używania nielegalnych narkotyków lub uzależnienia w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego. Upijanie się definiuje się jako wypicie 5 (mężczyźni) i 4 (kobiety) lub więcej drinków alkoholowych w ciągu około 2 godzin. Ogólnie rzecz biorąc, spożycie alkoholu nie powinno przekraczać 14 jednostek tygodniowo (1 jednostka = 8 uncji ([240 ml] piwa, 1 uncja [30 ml] 40% spirytusu lub 3 uncje [90 ml] wina).
• Wcześniejsze stosowanie agonisty GLP-1R w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub stwierdzona nietolerancja któregokolwiek agonisty GLP-1R.
• Masa ciała przekracza maksymalną pojemność wagi ciała znajdującej się w ośrodku, co uniemożliwia dokładną ocenę masy ciała.
• Tylko Część C: Nadwrażliwość, nietolerancja lub reakcja alergiczna w wywiadzie związana z wcześniejszą ekspozycją na rozuwastatynę, midazolam lub omeprazol.
• Tylko część C: Używanie wyrobów zawierających tytoń/nikotynę w ilości przekraczającej równowartość 5 papierosów dziennie lub 2 żucia tytoniu dziennie.
• Personel ośrodka badacza bezpośrednio zaangażowany w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, personel ośrodka w inny sposób nadzorowany przez badacza oraz pracownicy sponsora i delegatów sponsora bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania oraz członkowie ich rodzin.