Um estudo para aprender como diferentes quantidades de PF-06954522 são toleradas e agem em adultos com diabetes mellitus tipo 2

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo feminino, sem potencial para engravidar e do sexo masculino, com idade entre 18 e 70 anos, inclusive, no momento da assinatura do CID.
• Apenas Parte A: Diagnóstico de Diabetes - Os participantes inscritos com DM2 devem ter histórico clínico de DM2 e tomar monoterapia com metformina como único tratamento anti-hiperglicêmico. A dose de metformina deve ser de pelo menos 500 mg por dia e deve ser estável, definida como nenhuma alteração no tratamento, incluindo a dose, durante pelo menos 2 meses antes da consulta de triagem.

Apenas Parte C: Participantes que são manifestamente saudáveis, conforme determinado pela avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco.

• HbA1c

  • Somente Parte A: Para participantes inscritos com DM2: HbA1c ≥7,0% e ≤10,5% na triagem (confirmado por uma única repetição, se necessário).
  • Apenas Parte B e C: Para participantes inscritos como não diabéticos com obesidade (Parte B) ou saudáveis ​​(Parte C): HbA1c <6,5% na triagem.

• IMC

  • Todos os participantes devem ter peso corporal total >50 kg (110 lbs).
  • Apenas partes A e B: Peso corporal estável, definido como alteração <5 kg (por relatório do participante) durante 90 dias antes da triagem
  • Somente Parte A: Para participantes inscritos com DM2: IMC ≥24,5 a ≤45,5 kg/m2.
  • Somente Parte B: Para participantes inscritos como não diabéticos com obesidade: IMC >30,5 a ≤45,5 kg/m2
  • Somente Parte C: Para participantes inscritos como saudáveis: IMC 20-30,5 kg/m2
• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CID e neste protocolo.

Critério de exclusão:

• Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, hepática, psiquiátrica, neurológica, dermatológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias a medicamentos, mas excluindo alergias sazonais não tratadas, assintomáticas no momento da dosagem).

  • Somente Partes A e B: Participantes com DM2 (Parte A) ou obesidade (Parte B) são permitidos. Participantes que têm outras condições crônicas além de DM2 e obesidade (por exemplo, hipercolesterolemia ou hipertensão), mas são controlados por dieta ou doses estáveis ​​de 2 ou menos medicamentos podem ser incluídos (por exemplo, um participante com hipercolesterolemia em tratamento adequado é elegível).
  • Qualquer condição que possa afetar a absorção do medicamento (por exemplo, cirurgia bariátrica prévia, gastrectomia ou qualquer área de ressecção intestinal, doença inflamatória intestinal ativa ou insuficiência pancreática).
  • História de infecção por HIV, hepatite B ou hepatite C; teste positivo para HIV, HBsAg ou HCVAb. A vacinação contra hepatite B é permitida.
• Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 ou formas secundárias de diabetes.
• Somente Partes B e C: Os participantes inscritos como não diabéticos com obesidade (Parte B) ou saudáveis ​​(Parte C) podem não ter histórico médico de DM2.
• Evidência ou história de doença cardiovascular clinicamente significativa. Em particular, história de infarto do miocárdio, angina instável, revascularização arterial, acidente vascular cerebral, insuficiência cardíaca classe funcional II IV da New York Heart Association ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses após a triagem.
• Qualquer malignidade não considerada curada (exceto carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular da pele); um participante é considerado curado se não houver evidência de recorrência do câncer nos 5 anos anteriores.
• Pancreatite aguda ou história de pancreatite crônica.
• Doença aguda da vesícula biliar.
• Apenas partes A e B: Uma resposta 'sim' à pergunta 4 ou 5 ou a qualquer questão comportamental no C-SSRS na triagem ou no dia -1 do estudo. Além disso, os participantes considerados pelo investigador como estando em risco significativo de comportamento suicida ou violento devem ser excluídos.
• História pessoal ou familiar de CMT ou MEN2, ou participantes com suspeita de CMT, de acordo com o julgamento do investigador.
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica, incluindo história recente (no último ano) de: ideação/comportamento suicida, transtorno depressivo maior, esquizofrenia, transtorno bipolar; ou anormalidade laboratorial ou outras condições que possam aumentar o risco de participação no estudo ou, no julgamento do investigador, tornar o participante inadequado para o estudo

• O uso de medicamentos prescritos ou não e suplementos dietéticos e fitoterápicos que sejam inibidores de BCRP, MDR1/P-gp ou OATP é proibido dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da intervenção do estudo; o uso de inibidores ou indutores moderados ou fortes de CYP3A, UGT1A1 ou UGT1A3 é proibido dentro de 14 dias mais 5 meias-vidas antes da primeira dose da intervenção do estudo.

  • Parte A e B: O uso de certos medicamentos concomitantes que provavelmente não interferirão nos resultados do estudo pode ser permitido. No entanto, o uso de medicamentos prescritos ou não e suplementos dietéticos e fitoterápicos que sejam substratos sensíveis ao CYP1A2, CYP2C19, CYP3A, BCRP, MDR1/P-gp, OATP1B3 ou UGT1A1 é proibido após o Dia -1.
  • Parte C: O uso de inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP2C19 é proibido dentro de 14 dias mais 5 meias-vidas antes da primeira dose da intervenção do estudo. Uso de todos os outros medicamentos prescritos ou não e suplementos dietéticos e fitoterápicos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Uso de qualquer medicamento(s) prévio/concomitante proibido(s) ou participante que não deseja ou não pode usar medicamento(s) concomitante(s) necessário(s).
• Administração anterior de um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas anteriores à primeira dose da intervenção do estudo usada neste estudo (o que for mais longo).
• Participação anterior conhecida (ou seja, randomizada e recebida pelo menos 1 dose da intervenção do estudo) em um ensaio envolvendo PF-06954522. Observe que um determinado indivíduo só pode participar de uma única coorte deste estudo.
• Um exame de urina positivo para drogas na triagem ou admissão. Os participantes que receberam benzodiazepínicos prescritos clinicamente e relatam o uso desses medicamentos ao investigador na consulta de triagem podem ser autorizados a participar se aprovado pelo patrocinador.
• Apenas partes A e B: Triagem de PA supina ≥160 mm Hg (sistólica) ou ≥100 mm Hg (diastólica) após pelo menos 5 minutos de repouso supino. Se a PA for ≥160 mm Hg (sistólica) ou ≥100 mm Hg (diastólica), a PA deverá ser repetida mais 2 vezes e a média dos 3 valores de PA deverá ser usada para determinar a elegibilidade do participante.

Apenas Parte C: Triagem de PA supina ≥140 mm Hg (sistólica) ou ≥90 mm Hg (diastólica) para participantes <60 anos; e ≥150/90 mm/Hg para participantes ≥60 anos, após pelo menos 5 minutos de repouso supino. Se a PA sistólica for ≥140 ou 150 mm Hg (com base na idade) ou diastólica ≥90 mm Hg, a PA deverá ser repetida mais 2 vezes e a média dos 3 valores de PA deverá ser usada para determinar a elegibilidade do participante.

- Triagem de ECG de 12 derivações que demonstra anormalidades clinicamente relevantes que podem afetar a segurança do participante ou a interpretação dos resultados do estudo (por exemplo, intervalo QTcF basal >450 ms, bloqueio completo do ramo esquerdo, sinais de infarto agudo do miocárdio com idade indeterminada ou ST-T alterações de intervalo sugestivas de isquemia miocárdica, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau ou bradiarritmias ou taquiarritmias graves).

Se o QTcF exceder 450 ms, ou o QRS exceder 120 ms, o ECG deverá ser repetido mais 2 vezes e a média dos 3 valores de QTcF ou QRS deverá ser usada para determinar a elegibilidade do participante. Os ECGs interpretados por computador devem ser lidos por um médico experiente na leitura de ECGs antes de excluir os participantes.

• Participantes com QUALQUER uma das seguintes anormalidades nos testes laboratoriais clínicos na triagem, conforme avaliado pelo laboratório específico do estudo e confirmado por uma única repetição do teste, se considerado necessário:

  • Nível de AST ou ALT ≥1,5 × LSN;
  • Nível de bilirrubina total ≥1,5 × LSN; participantes com bilirrubina total elevada consistente com a doença de Gilbert terão uma bilirrubina direta medida e seriam elegíveis para este estudo, desde que o nível de bilirrubina direta seja ≤ULN;
  • TSH > LSN;
  • Peptídeo C em jejum <0,8 ng/mL;
  • Calcitonina sérica > LSN;
  • Amilase > LSN;
  • Lipase > LSN.

• Glicemia em jejum

  • Somente Parte A: >270 mg/dL na triagem ou admissão, confirmado por uma única repetição do teste, se considerado necessário.
  • Somente partes B e C: >126 mg/dL na triagem ou admissão, confirmado por uma única repetição do teste, se considerado necessário.

• Compromisso renal definido por uma TFGe <75 mL/min/1,73m2. A confirmação da triagem da TFGe por meio de um único teste de repetição é permitida, se considerado necessário.

  • Com base na idade do participante no momento da triagem, a TFGe é calculada usando as equações CKD-EPI recomendadas na Seção 10.7.2 para determinar a elegibilidade (fórmula baseada em Screat).

• História de abuso de álcool ou consumo excessivo de álcool e/ou uso ou dependência de drogas ilícitas dentro de 6 meses após a triagem. O consumo excessivo de álcool é definido como um padrão de 5 (homens) e 4 (mulheres) ou mais bebidas alcoólicas em cerca de 2 horas. Como regra geral, a ingestão de álcool não deve exceder 14 unidades por semana (1 unidade = 8 onças ([240 mL] de cerveja, 1 onça [30 mL] de destilado 40% ou 3 onças [90 mL] de vinho).
• Uso prévio de um agonista de GLP-1R nos 6 meses anteriores à triagem ou intolerância conhecida a qualquer agonista de GLP-1R.
• O peso corporal excede a capacidade máxima da balança de peso corporal do local, impedindo uma avaliação precisa do peso corporal.
• Somente Parte C: História de hipersensibilidade, intolerância ou reação alérgica associada à exposição prévia a rosuvastatina, midazolam ou omeprazol.
• Somente Parte C: Uso de produtos que contenham tabaco/nicotina em quantidade superior ao equivalente a 5 cigarros/dia ou 2 mascos de tabaco/dia.
• Pessoal do centro do investigador diretamente envolvido na condução do estudo e seus familiares, pessoal do centro supervisionado pelo investigador e patrocinador e patrocinador delegado funcionários diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares.