Un estudio para aprender cómo se toleran y actúan diferentes cantidades de PF-06954522 en adultos con diabetes mellitus tipo 2

Criterios de inclusión:

• Participantes mujeres en edad no fértil y hombres con edades comprendidas entre 18 y 70 años, inclusive, en el momento de la firma de la CIE.
• Solo parte A: Diagnóstico de diabetes: los participantes que se inscriban con DM2 deben tener antecedentes clínicos de DM2 y estar tomando monoterapia con metformina como único tratamiento antihiperglucémico. La dosis de metformina debe ser de al menos 500 mg por día y debe ser estable, definida como ningún cambio en el tratamiento, incluida la dosis, durante al menos 2 meses antes de la visita de selección.

Solo Parte C: Participantes que están claramente sanos según lo determine una evaluación médica que incluya historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco.

• HbA1c

  • Solo parte A: para participantes que se inscriben con DM2: HbA1c ≥7,0 % y ≤10,5 % en el momento de la selección (confirmado mediante una sola repetición, si es necesario).
  • Solo Partes B y C: para participantes que se inscriban como no diabéticos con obesidad (Parte B) o sanos (Parte C): HbA1c <6,5 % en el momento de la selección.

• IMC

  • Todos los participantes deben tener un peso corporal total >50 kg (110 lbs).
  • Solo partes A y B: peso corporal estable, definido como un cambio de <5 kg (según informe del participante) durante 90 días antes de la evaluación
  • Solo Parte A: Para participantes inscritos con DM2: IMC ≥24,5 a ≤45,5 kg/m2.
  • Solo Parte B: Para participantes inscritos como no diabéticos con obesidad: IMC >30,5 a ≤45,5 kg/m2
  • Solo Parte C: Para participantes que se inscriban como sanos: IMC 20-30,5 kg/m2
• Capaz de otorgar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en la CIE y en este protocolo.

Criterio de exclusión:

• Evidencia o antecedentes de enfermedad hematológica, renal, endocrina, pulmonar, gastrointestinal, hepática, psiquiátrica, neurológica, dermatológica o alérgica clínicamente significativa (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluidas las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación).

  • Solo Partes A y B: Se permiten participantes con DM2 (Parte A) u obesidad (Parte B). Se pueden incluir participantes que tengan afecciones crónicas distintas a la DM2 y obesidad (p. ej., hipercolesterolemia o hipertensión) pero que estén controladas con dieta o dosis estables de 2 o menos medicamentos (p. ej., un participante con hipercolesterolemia que reciba el tratamiento adecuado es elegible).
  • Cualquier condición que pueda afectar la absorción del fármaco (p. ej., cirugía bariátrica previa, gastrectomía o cualquier área de resección intestinal, enfermedad inflamatoria intestinal activa o insuficiencia pancreática).
  • Historia de infección por VIH, hepatitis B o hepatitis C; prueba positiva para VIH, HBsAg o HCVAb. Se permite la vacunación contra la hepatitis B.
• Diagnóstico de diabetes mellitus tipo 1 o formas secundarias de diabetes.
• Solo Partes B y C: los participantes que se inscriban como no diabéticos con obesidad (Parte B) o sanos (Parte C) pueden no tener antecedentes médicos de DM2.
• Evidencia o antecedentes de enfermedad cardiovascular clínicamente significativa. En particular, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable, revascularización arterial, accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca de clase funcional II IV de la New York Heart Association o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses posteriores a la detección.
• Cualquier neoplasia maligna que no se considere curada (excepto el carcinoma de células basales y el carcinoma de células escamosas de piel); Se considera que un participante está curado si no ha habido evidencia de recurrencia del cáncer en los 5 años anteriores.
• Pancreatitis aguda o antecedentes de pancreatitis crónica.
• Enfermedad aguda de la vesícula biliar.
• Solo partes A y B: una respuesta "sí" a la pregunta 4 o 5 o a cualquier pregunta de comportamiento en el C-SSRS en la selección o el día -1 del estudio. Además, se deben excluir los participantes que el investigador considere que tienen un riesgo significativo de comportamiento suicida o violento.
• Antecedentes personales o familiares de MTC o MEN2, o participantes con sospecha de MTC según el criterio del investigador.
• Cualquier condición médica o psiquiátrica que incluya antecedentes recientes (en el último año) de: ideación/comportamiento suicida, trastorno depresivo mayor, esquizofrenia, trastorno bipolar; o anomalía de laboratorio u otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de participación en el estudio o, a juicio del investigador, hacer que el participante sea inadecuado para el estudio.

• El uso de medicamentos recetados o de venta libre y suplementos dietéticos y herbarios que sean inhibidores de BCRP, MDR1/P-gp o OATP está prohibido dentro de los 14 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la intervención del estudio; el uso de inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A, UGT1A1 o UGT1A3 está prohibido dentro de los 14 días más 5 vidas medias antes de la primera dosis de la intervención del estudio.

  • Partes A y B: se puede permitir el uso de ciertos medicamentos concomitantes que probablemente no interfieran con los resultados del estudio. Sin embargo, el uso de medicamentos con o sin receta y suplementos dietéticos y herbales que sean sustratos sensibles a CYP1A2, CYP2C19, CYP3A, BCRP, MDR1/P-gp, OATP1B3 o UGT1A1 está prohibido después del Día -1.
  • Parte C: El uso de inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP2C19 está prohibido dentro de los 14 días más 5 vidas medias antes de la primera dosis de la intervención del estudio. Uso de todos los demás medicamentos con o sin receta y suplementos dietéticos y herbales dentro de los 7 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
• Uso de cualquier medicamento previo o concomitante prohibido o el participante no quiere o no puede usar un medicamento concomitante requerido.
• Administración previa de un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determine el requisito local) o 5 vidas medias anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio utilizada en este estudio (lo que sea más largo).
• Participación previa conocida (es decir, aleatorizada y que recibió al menos 1 dosis de la intervención del estudio) en un ensayo que involucra PF-06954522. Tenga en cuenta que un individuo determinado solo puede participar en una única cohorte de este estudio.
• Una prueba de detección de drogas en orina positiva en el momento de la selección o el ingreso. Los participantes a quienes se les hayan recetado benzodiazepinas médicamente e informen el uso de estos medicamentos al investigador en la visita de selección pueden participar si lo aprueba el patrocinador.
• Solo partes A y B: Detección de presión arterial en decúbito supino ≥160 mm Hg (sistólica) o ≥100 mm Hg (diastólica) después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino. Si la PA es ≥160 mm Hg (sistólica) o ≥100 mm Hg (diastólica), la PA debe repetirse 2 veces más y se debe utilizar el promedio de los 3 valores de PA para determinar la elegibilidad del participante.

Parte C únicamente: detección de presión arterial en decúbito supino ≥140 mm Hg (sistólica) o ≥90 mm Hg (diastólica) para participantes <60 años; y ≥150/90 mm/Hg para participantes ≥60 años, después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino. Si la presión arterial sistólica es ≥140 o 150 mm Hg (según la edad) o la diastólica ≥90 mm Hg, la presión arterial debe repetirse 2 veces más y se debe utilizar el promedio de los 3 valores de presión arterial para determinar la elegibilidad del participante.

- Detección de ECG de 12 derivaciones que demuestre anomalías clínicamente relevantes que pueden afectar la seguridad del participante o la interpretación de los resultados del estudio (p. ej., intervalo QTcF inicial >450 ms, bloqueo completo de rama izquierda, signos de infarto de miocardio agudo o de edad indeterminada, ST-T cambios de intervalo sugestivos de isquemia miocárdica, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, o bradiarritmias o taquiarritmias graves).

Si el QTcF supera los 450 ms o el QRS supera los 120 ms, el ECG debe repetirse 2 veces más y se debe utilizar el promedio de los 3 valores de QTcF o QRS para determinar la elegibilidad del participante. Los ECG interpretados por computadora deben ser revisados ​​por un médico con experiencia en la lectura de ECG antes de excluir a los participantes.

• Participantes con CUALQUIERA de las siguientes anomalías en las pruebas de laboratorio clínico en el momento de la selección, según lo evaluado por el laboratorio específico del estudio y confirmado mediante una única prueba repetida si se considera necesario:

  • nivel de AST o ALT ≥1,5 × LSN;
  • Nivel de bilirrubina total ≥1,5 × LSN; a los participantes con una bilirrubina total elevada compatible con la enfermedad de Gilbert se les medirá la bilirrubina directa y serían elegibles para este estudio siempre que el nivel de bilirrubina directa sea ≤LSN;
  • TSH > LSN;
  • Péptido C en ayunas <0,8 ng/ml;
  • Calcitonina sérica > LSN;
  • Amilasa > LSN;
  • Lipasa > LSN.

• Glicemia en ayunas

  • Solo parte A: >270 mg/dL en el momento del cribado o al ingreso, confirmado mediante una única repetición de la prueba si se considera necesario.
  • Solo partes B y C: >126 mg/dL en el momento del cribado o al ingreso, confirmado mediante una única repetición de la prueba si se considera necesario.

• Insuficiencia renal definida por una TFGe <75 ml/min/1,73 m2. Se permite la confirmación de la eGFR de detección mediante una sola prueba repetida, si se considera necesario.

  • Según la edad del participante en el momento de la selección, la eGFR se calcula utilizando las ecuaciones CKD-EPI recomendadas en la Sección 10.7.2 para determinar la elegibilidad (fórmula basada en Screat).

• Historial de abuso de alcohol o consumo excesivo de alcohol y/o cualquier uso o dependencia de drogas ilícitas dentro de los 6 meses posteriores a la evaluación. El consumo excesivo de alcohol se define como un patrón de 5 (hombres) y 4 (mujeres) o más bebidas alcohólicas en aproximadamente 2 horas. Como regla general, la ingesta de alcohol no debe exceder las 14 unidades por semana (1 unidad = 8 onzas ([240 ml] de cerveza, 1 onza [30 ml] de licor al 40% o 3 onzas [90 ml] de vino).
• Uso previo de un agonista de GLP-1R dentro de los 6 meses anteriores a la selección o intolerancia conocida a cualquier agonista de GLP-1R.
• El peso corporal excede la capacidad máxima de la báscula de peso corporal del sitio, lo que impide una evaluación precisa del peso corporal.
• Solo parte C: antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o reacción alérgica asociada con exposición previa a rosuvastatina, midazolam u omeprazol.
• Solo Parte C: Uso de tabaco/productos que contienen nicotina en exceso del equivalente a 5 cigarrillos/día o 2 masticables de tabaco/día.
• El personal del sitio del investigador directamente involucrado en la realización del estudio y sus familiares, el personal del sitio supervisado por el investigador y los empleados del patrocinador y delegado del patrocinador directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares.