Uno studio per scoprire come diverse quantità di PF-06954522 sono tollerate e agiscono negli adulti con diabete mellito di tipo 2

Criterio di inclusione:

• Partecipanti di sesso femminile in età non fertile e uomini di età compresa tra 18 e 70 anni compresi al momento della firma dell'ICD.
• Solo parte A: diagnosi di diabete: i partecipanti che si arruolano con T2DM devono avere un'anamnesi clinica di T2DM e assumere metformina in monoterapia come unico trattamento anti-iperglicemico. La dose di metformina deve essere di almeno 500 mg al giorno e deve essere stabile, definita come nessun cambiamento nel trattamento, inclusa la dose, per almeno 2 mesi prima della visita di screening.

Solo parte C: partecipanti che sono palesemente sani come determinato dalla valutazione medica inclusa l'anamnesi, l'esame fisico, i test di laboratorio e il monitoraggio cardiaco.

• HbA1c

  • Solo Parte A: per i partecipanti che si arruolano con T2DM: HbA1c ≥7,0% e ≤10,5% allo screening (confermato da una singola ripetizione, se necessario).
  • Solo Parte B e C: per i partecipanti che si arruolano come non diabetici con obesità (Parte B) o sani (Parte C): HbA1c <6,5% allo screening.

• BMI

  • Tutti i partecipanti devono avere un peso corporeo totale> 50 kg (110 libbre).
  • Solo parti A e B: peso corporeo stabile, definito come variazione <5 kg (per rapporto del partecipante) per 90 giorni prima dello screening
  • Solo Parte A: per i partecipanti che si iscrivono con T2DM: BMI da ≥24,5 a ≤45,5 kg/m2.
  • Solo Parte B: per i partecipanti che si iscrivono come non diabetici con obesità: BMI da >30,5 a ≤45,5 kg/m2
  • Solo parte C: per i partecipanti che si iscrivono come sani: BMI 20-30,5 kg/m2
• In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nell'ICD e nel presente protocollo.

Criteri di esclusione:

• Evidenza o storia di malattie ematologiche, renali, endocrine, polmonari, gastrointestinali, epatiche, psichiatriche, neurologiche, dermatologiche o allergiche clinicamente significative (comprese le allergie ai farmaci ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento della somministrazione).

  • Solo parti A e B: sono ammessi partecipanti con T2DM (Parte A) o obesità (Parte B). Possono essere inclusi i partecipanti che hanno condizioni croniche diverse dal T2DM e dall'obesità (ad esempio, ipercolesterolemia o ipertensione) ma sono controllati dalla dieta o da dosi stabili di 2 o meno farmaci (ad esempio, un partecipante con ipercolesterolemia in trattamento appropriato è idoneo).
  • Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, precedente intervento di chirurgia bariatrica, gastrectomia o qualsiasi area di resezione intestinale, malattia infiammatoria intestinale attiva o insufficienza pancreatica).
  • Storia di infezione da HIV, epatite B o epatite C; test positivo per HIV, HBsAg o HCVAb. È consentita la vaccinazione contro l’epatite B.
• Diagnosi del diabete mellito di tipo 1 o delle forme secondarie di diabete.
• Solo parti B e C: i partecipanti che si iscrivono come non diabetici con obesità (Parte B) o sani (Parte C) potrebbero non avere un'anamnesi medica di T2DM.
• Evidenza o storia di malattia cardiovascolare clinicamente significativa. In particolare, storia di infarto miocardico, angina instabile, rivascolarizzazione arteriosa, ictus, insufficienza cardiaca di classe funzionale II IV della New York Heart Association o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi dallo screening.
• Qualsiasi tumore maligno non considerato guarito (ad eccezione del carcinoma basocellulare e del carcinoma a cellule squamose della pelle); un partecipante è considerato guarito se non vi è stata evidenza di recidiva del cancro nei 5 anni precedenti.
• Pancreatite acuta o storia di pancreatite cronica.
• Malattia acuta della colecisti.
• Solo parti A e B: una risposta "sì" alla domanda 4 o 5 o a qualsiasi domanda comportamentale sul C-SSRS allo screening o al giorno -1 nello studio. Inoltre, dovrebbero essere esclusi i partecipanti ritenuti dallo sperimentatore a rischio significativo di comportamento suicidario o violento.
• Storia personale o familiare di MTC o MEN2 o partecipanti con sospetto MTC secondo il giudizio dello sperimentatore.
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica inclusa una storia recente (nell'ultimo anno) di: idea/comportamento suicidario, disturbo depressivo maggiore, schizofrenia, disturbo bipolare; o anomalie di laboratorio o altre condizioni che possono aumentare il rischio di partecipazione allo studio o, a giudizio dello sperimentatore, rendere il partecipante inappropriato per lo studio

• L'uso di farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica e integratori dietetici ed erboristici che siano inibitori di BCRP, MDR1/P-gp o OATP è vietato entro 14 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose dell'intervento in studio; l'uso di inibitori o induttori moderati o forti di CYP3A, UGT1A1 o UGT1A3 è vietato entro 14 giorni più 5 emivite prima della prima dose dell'intervento in studio.

  • Parte A e B: può essere consentito l'uso concomitante di determinati farmaci che difficilmente interferiscono con i risultati dello studio. Tuttavia, l'uso di farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica e integratori dietetici ed erboristici che sono substrati sensibili di CYP1A2, CYP2C19, CYP3A, BCRP, MDR1/P-gp, OATP1B3 o UGT1A1 è proibito dopo il Giorno -1.
  • Parte C: L'uso di inibitori o induttori moderati o forti del CYP2C19 è vietato entro 14 giorni più 5 emivite prima della prima dose dell'intervento in studio. Uso di tutti gli altri farmaci soggetti a prescrizione o senza prescrizione medica e integratori dietetici ed erboristici entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della prima dose dell'intervento in studio.
• Uso di qualsiasi farmaco(i) precedente/concomitante(i) proibito(i) o partecipante che non vuole o non è in grado di utilizzare uno(i) farmaco(i) concomitante(i) richiesto(i).
• Precedente somministrazione di un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come determinato dal requisito locale) o 5 emivite precedenti la prima dose dell'intervento in studio utilizzato in questo studio (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
• Partecipazione precedente nota (ovvero, randomizzato e ricevuto almeno 1 dose dell'intervento in studio) a uno studio che coinvolgeva PF-06954522. Si noti che un dato individuo può partecipare solo a una singola coorte di questo studio.
• Un test antidroga positivo nelle urine allo screening o al ricovero. I partecipanti a cui sono state prescritte benzodiazepine dal punto di vista medico e che segnalano l'uso di questi farmaci allo sperimentatore durante la visita di screening possono essere autorizzati a partecipare se approvati dallo sponsor.
• Solo parti A e B: screening della pressione arteriosa in posizione supina ≥ 160 mm Hg (sistolica) o ≥ 100 mm Hg (diastolica) dopo almeno 5 minuti di riposo supino. Se la PA è ≥ 160 mm Hg (sistolica) o ≥ 100 mm Hg (diastolica), la PA deve essere ripetuta altre 2 volte e la media dei 3 valori PA deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante.

Solo parte C: screening della pressione arteriosa in posizione supina ≥ 140 mm Hg (sistolica) o ≥ 90 mm Hg (diastolica) per i partecipanti <60 anni; e ≥150/90 mm/Hg per i partecipanti di età ≥60 anni, dopo almeno 5 minuti di riposo supino. Se la pressione sistolica è ≥ 140 o 150 mm Hg (in base all'età) o diastolica ≥ 90 mm Hg, la pressione arteriosa deve essere ripetuta altre 2 volte e la media dei 3 valori pressione arteriosa deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante.

- ECG di screening a 12 derivazioni che dimostra anomalie clinicamente rilevanti che possono influenzare la sicurezza dei partecipanti o l'interpretazione dei risultati dello studio (ad es., intervallo QTcF al basale > 450 ms, blocco di branca sinistro completo, segni di un infarto miocardico acuto o di età indeterminata, ST-T variazioni di intervallo indicative di ischemia miocardica, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado o bradiaritmie o tachiaritmie gravi).

Se il QTcF supera i 450 ms o il QRS supera i 120 ms, l'ECG deve essere ripetuto altre 2 volte e la media dei 3 valori QTcF o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del partecipante. Gli ECG interpretati dal computer devono essere riletti da un medico esperto nella lettura degli ECG prima di escludere i partecipanti.

• Partecipanti con QUALSIASI delle seguenti anomalie nei test clinici di laboratorio allo screening, valutate dal laboratorio specifico dello studio e confermate da un singolo test ripetuto se ritenuto necessario:

  • Livello AST o ALT ≥1,5 × ULN;
  • Livello di bilirubina totale ≥ 1,5 × ULN; ai partecipanti con una bilirubina totale elevata compatibile con la malattia di Gilbert verrà misurata la bilirubina diretta e saranno idonei per questo studio a condizione che il livello di bilirubina diretta sia ≤ULN;
  • TSH >ULN;
  • Peptide C a digiuno <0,8 ng/mL;
  • Calcitonina sierica > ULN;
  • Amilasi > ULN;
  • Lipasi > ULN.

• Glicemia a digiuno

  • Solo Parte A: >270 mg/dL allo screening o al ricovero, confermato da una singola ripetizione del test se ritenuto necessario.
  • Solo parti B e C: >126 mg/dL allo screening o al ricovero, confermato da una singola ripetizione del test se ritenuto necessario.

• Compromissione renale definita da un eGFR <75 mL/min/1,73 m2. Se ritenuto necessario, è consentita la conferma dell'eGFR di screening mediante una singola ripetizione del test.

  • In base all'età dei partecipanti allo screening, l'eGFR viene calcolato utilizzando le equazioni CKD-EPI consigliate nella Sezione 10.7.2 per determinare l'idoneità (formula basata su Screat).

• Storia di abuso di alcol o consumo eccessivo di alcol e/o uso o dipendenza da droghe illecite entro 6 mesi dallo screening. Il binge eating è definito come l'assunzione di 5 (uomini) e 4 (donne) o più bevande alcoliche in circa 2 ore. Come regola generale, l'assunzione di alcol non deve superare le 14 unità a settimana (1 unità = 8 once (240 ml di birra, 1 oncia [30 ml] di liquore al 40% o 3 once [90 ml] di vino).
• Uso precedente di un agonista del GLP-1R nei 6 mesi precedenti lo screening o intolleranza nota a qualsiasi agonista del GLP-1R.
• Il peso corporeo supera la capacità massima della bilancia corporea del sito, impedendo una valutazione accurata del peso corporeo.
• Solo parte C: storia di ipersensibilità, intolleranza o reazione allergica associata a una precedente esposizione a rosuvastatina, midazolam o omeprazolo.
• Solo parte C: uso di prodotti contenenti tabacco/nicotina in quantità superiore all'equivalente di 5 sigarette al giorno o 2 masticazioni di tabacco al giorno.
• Personale del sito dello sperimentatore direttamente coinvolto nella conduzione dello studio e dei loro familiari, personale del sito altrimenti supervisionato dallo sperimentatore e dipendenti dello sponsor e del delegato dello sponsor direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e dei loro familiari.