Studie o tom, jak jsou tolerována různá množství PF-06954522 a jak působí u dospělých s diabetes mellitus 2.

Kritéria pro zařazení:

• Neplodné ženy a muži ve věku od 18 do 70 let včetně v době podpisu MKN.
• Pouze část A: Diagnóza diabetu – Účastníci, kteří se zaregistrují s T2DM, musí mít klinickou anamnézu T2DM a berou monoterapii metforminem jako jedinou antihyperglykemickou léčbu. Dávka metforminu musí být alespoň 500 mg denně a musí být stabilní, definovaná jako žádná změna v léčbě, včetně dávky, po dobu alespoň 2 měsíců před screeningovou návštěvou.

Pouze část C: Účastníci, kteří jsou zjevně zdraví podle lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce.

• HbA1c

  • Pouze část A: Pro účastníky zapisující se do T2DM: HbA1c ≥7,0 % a ≤10,5 % při screeningu (v případě potřeby potvrzeno jedním opakováním).
  • Pouze část B a C: Pro účastníky zapsané jako nediabetici s obezitou (část B) nebo zdraví (část C): HbA1c <6,5 % při screeningu.

• BMI

  • Všichni účastníci musí mít celkovou tělesnou hmotnost >50 kg (110 liber).
  • Pouze části A a B: Stabilní tělesná hmotnost, definovaná jako změna < 5 kg (na zprávu účastníka) po dobu 90 dnů před screeningem
  • Pouze část A: Pro účastníky zapisující se do T2DM: BMI ≥24,5 až ≤45,5 kg/m2.
  • Pouze část B: Pro účastníky, kteří se zapíší jako nediabetici s obezitou: BMI >30,5 až ≤45,5 kg/m2
  • Pouze část C: Pro účastníky zapsané jako zdravé: BMI 20-30,5 kg/m2
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICD a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, jaterního, psychiatrického, neurologického, dermatologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií v době dávkování).

  • Pouze části A a B: Účastníci s T2DM (část A) nebo obezitou (část B) jsou povoleni. Mohou být zahrnuti účastníci, kteří mají jiné chronické stavy než T2DM a obezitu (např. hypercholesterolemii nebo hypertenzi), ale jsou kontrolováni buď dietou nebo stabilními dávkami 2 nebo méně léků (např. účastník s hypercholesterolémií na vhodné léčbě je způsobilý).
  • Jakýkoli stav, který může ovlivnit absorpci léčiva (např. předchozí bariatrická operace, gastrektomie nebo jakákoli oblast střevní resekce, aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo pankreatická insuficience).
  • Anamnéza infekce HIV, hepatitidy B nebo hepatitidy C; pozitivní testy na HIV, HBsAg nebo HCVAb. Očkování proti hepatitidě B je povoleno.
• Diagnostika diabetes mellitus 1. typu nebo sekundárních forem diabetu.
• Pouze části B a C: Účastníci přihlášení jako nediabetici s obezitou (část B) nebo zdraví (část C) nemusí mít v anamnéze T2DM.
• Důkaz nebo historie klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění. Zejména anamnéza infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, arteriální revaskularizace, cévní mozkové příhody, srdečního selhání funkční třídy II IV podle New York Heart Association nebo přechodného ischemického záchvatu během 6 měsíců od screeningu.
• Jakákoli malignita, která se nepovažuje za vyléčená (kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže); účastník je považován za vyléčeného, ​​pokud se v předchozích 5 letech neprokázala recidiva rakoviny.
• Akutní pankreatitida nebo chronická pankreatitida v anamnéze.
• Akutní onemocnění žlučníku.
• Pouze části A a B: Odpověď „ano“ na otázku 4 nebo 5 nebo na jakoukoli otázku týkající se chování C-SSRS při screeningu nebo v den -1 ve studii. Kromě toho by měli být vyloučeni účastníci, kteří jsou podle vyšetřovatele ve významném riziku sebevražedného nebo násilného chování.
• Osobní nebo rodinná anamnéza MTC nebo MEN2 nebo účastníci s podezřením na MTC podle úsudku vyšetřovatele.
• Jakýkoli zdravotní nebo psychiatrický stav včetně nedávné (během posledního roku) historie: sebevražedné myšlenky/chování, velká depresivní porucha, schizofrenie, bipolární porucha; nebo laboratorní abnormality nebo jiné stavy, které mohou zvýšit riziko účasti ve studii nebo podle úsudku zkoušejícího učinit účastníka nevhodným pro studii

• Používání léků na předpis nebo bez předpisu a dietních a bylinných doplňků, které jsou inhibitory BCRP, MDR1/P-gp nebo OATP, je zakázáno během 14 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence; použití středně silných nebo silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A, UGT1A1 nebo UGT1A3 je zakázáno během 14 dnů plus 5 poločasů před první dávkou studijní intervence.

  • Část A a B: Použití určité souběžné medikace, která pravděpodobně nebude ovlivňovat výsledky studie, může být povoleno. Po 1. dni je však zakázáno užívání léků na předpis nebo bez předpisu a dietních a rostlinných doplňků, které jsou citlivé na substráty CYP1A2, CYP2C19, CYP3A, BCRP, MDR1/P-gp, OATP1B3 nebo UGT1A1.
  • Část C: Použití středně silných nebo silných inhibitorů nebo induktorů CYP2C19 je zakázáno během 14 dnů plus 5 poločasů před první dávkou studijní intervence. Použití všech ostatních léků na předpis nebo bez předpisu a dietních a bylinných doplňků během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studijní intervence.
• Užívání jakéhokoli zakázaného předchozího/souběžného léku (léků) nebo účastník neochotný nebo neschopný užít požadovaný souběžný lék (léky).
• Předchozí podávání zkoumaného léku během 30 dnů (nebo jak je určeno místním požadavkem) nebo 5 poločasů před první dávkou studijní intervence použité v této studii (podle toho, co je delší).
• Známá předchozí účast (tj. randomizováni a obdrželi alespoň 1 dávku studijní intervence) ve studii zahrnující PF-06954522. Upozorňujeme, že daný jedinec se může zúčastnit pouze jedné kohorty této studie.
• Pozitivní screening drog v moči při screeningu nebo příjmu. Účastníkům, kterým byly lékařsky předepsány benzodiazepiny a kteří nahlásí použití těchto léků zkoušejícímu při screeningové návštěvě, může být účast povolena, pokud to schválí zadavatel.
• Pouze části A a B: Screening TK vleže ≥160 mm Hg (systolický) nebo ≥100 mm Hg (diastolický) po alespoň 5 minutách klidu vleže. Pokud je TK ≥160 mm Hg (systolický) nebo ≥100 mm Hg (diastolický), TK by se měl zopakovat ještě 2krát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr ze 3 hodnot TK.

Pouze část C: Screening TK vleže ≥140 mm Hg (systolický) nebo ≥90 mm Hg (diastolický) pro účastníky <60 let; a ≥150/90 mm/Hg pro účastníky ve věku ≥60 let po alespoň 5 minutovém odpočinku vleže. Pokud je systolický TK ≥140 nebo 150 mm Hg (v závislosti na věku) nebo diastolický ≥90 mm Hg, TK by se měl opakovat ještě 2krát a ke stanovení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr ze 3 hodnot TK.

- Screeningové 12svodové EKG, které prokazuje klinicky relevantní abnormality, které mohou ovlivnit bezpečnost účastníka nebo interpretaci výsledků studie (např. výchozí interval QTcF > 450 ms, kompletní blok levého raménka raménka, známky akutního infarktu myokardu nebo infarktu myokardu neurčitého věku, ST-T intervalové změny svědčící pro ischemii myokardu, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně nebo závažné bradyarytmie nebo tachyarytmie).

Pokud QTcF překročí 450 ms nebo QRS překročí 120 ms, EKG by se mělo zopakovat ještě 2krát a k určení způsobilosti účastníka by se měl použít průměr 3 hodnot QTcF nebo QRS. Počítačem interpretované EKG by měl před vyloučením účastníků přečíst lékař se zkušenostmi se čtením EKG.

• Účastníci s JAKOUKOLIV z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu, jak bylo hodnoceno laboratoří specifickou pro studii a potvrzeno jedním opakovaným testem, pokud je to považováno za nutné:

  • hladina AST nebo ALT ≥1,5 × ULN;
  • Hladina celkového bilirubinu ≥1,5 × ULN; účastníkům se zvýšeným celkovým bilirubinem odpovídajícím Gilbertově chorobě bude změřen přímý bilirubin a budou vhodní pro tuto studii za předpokladu, že hladina přímého bilirubinu je ≤ULN;
  • TSH > ULN;
  • C-peptid nalačno <0,8 ng/ml;
  • sérový kalcitonin > ULN;
  • amyláza > ULN;
  • Lipáza > ULN.

• Hladina glukózy v krvi nalačno

  • Pouze část A: >270 mg/dl při screeningu nebo přijetí, potvrzeno jedním opakovaným testem, pokud je to považováno za nutné.
  • Pouze části B a C: >126 mg/dl při screeningu nebo přijetí, potvrzeno jedním opakovaným testem, pokud je to považováno za nutné.

• Renální poškození definované eGFR <75 ml/min/1,73 m2. Je-li to považováno za nutné, je povoleno potvrzení screeningu eGFR jedním opakovaným testem.

  • Na základě věku účastníka při screeningu se eGFR vypočítá pomocí doporučených rovnic CKD-EPI v části 10.7.2 pro určení způsobilosti (vzorec založený na screatu).

• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo nadměrného pití a/nebo jakéhokoli užívání nezákonných drog nebo závislosti během 6 měsíců od screeningu. Nárazové pití je definováno jako vzor 5 (muži) a 4 (ženy) nebo více alkoholických nápojů během přibližně 2 hodin. Obecně platí, že příjem alkoholu by neměl překročit 14 jednotek za týden (1 jednotka = 8 uncí ([240 ml] piva, 1 unce [30 ml] 40% lihu nebo 3 unce [90 ml] vína).
• Předchozí použití agonisty GLP-1R během 6 měsíců před screeningem nebo známá nesnášenlivost jakéhokoli agonisty GLP-1R.
• Tělesná hmotnost překračuje maximální kapacitu váhy pro tělesnou hmotnost místa, což znemožňuje přesné posouzení tělesné hmotnosti.
• Pouze část C: Anamnéza přecitlivělosti, intolerance nebo alergické reakce spojené s předchozí expozicí rosuvastatinu, midazolamu nebo omeprazolu.
• Pouze část C: Užívání výrobků obsahujících tabák/nikotin v množství přesahujícím ekvivalent 5 cigaret/den nebo 2 žvýkání tabáku/den.
• Zaměstnanci pracoviště zkoušejícího přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci, pracovníci pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího a zaměstnanci pověření sponzorem a sponzorem přímo zapojení do provádění studie a jejich rodinní příslušníci.