Eine Studie, um herauszufinden, wie unterschiedliche Mengen von PF-06954522 bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus vertragen werden und wirken

Einschlusskriterien:

• Weibliche Teilnehmer im nicht gebärfähigen Alter und Männer im Alter zwischen 18 und 70 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Unterzeichnung des ICD.
• Nur Teil A: Diagnose von Diabetes – Teilnehmer, die sich mit T2DM anmelden, müssen eine klinische Vorgeschichte von T2DM haben und eine Metformin-Monotherapie als einzige antihyperglykämische Behandlung einnehmen. Die Metformin-Dosis muss mindestens 500 mg pro Tag betragen und stabil sein, d. h. keine Änderung der Behandlung, einschließlich der Dosis, für mindestens 2 Monate vor dem Screening-Besuch.

Nur Teil C: Teilnehmer, die laut ärztlicher Untersuchung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung, offensichtlich gesund sind.

• HbA1c

  • Nur Teil A: Für Teilnehmer mit T2DM: HbA1c ≥7,0 % und ≤10,5 % beim Screening (bestätigt durch eine einzelne Wiederholung, falls erforderlich).
  • Nur Teil B und C: Für Teilnehmer, die sich als Nicht-Diabetiker mit Fettleibigkeit (Teil B) oder als gesund (Teil C) anmelden: HbA1c <6,5 % beim Screening.

• BMI

  • Alle Teilnehmer müssen ein Gesamtkörpergewicht von >50 kg (110 lbs) haben.
  • Nur Teile A und B: Stabiles Körpergewicht, definiert als Veränderung von <5 kg (laut Teilnehmerbericht) für 90 Tage vor dem Screening
  • Nur Teil A: Für Teilnehmer, die sich mit T2DM einschreiben: BMI ≥24,5 bis ≤45,5 kg/m2.
  • Nur Teil B: Für Teilnehmer, die sich als Nicht-Diabetiker mit Fettleibigkeit anmelden: BMI >30,5 bis ≤45,5 kg/m2
  • Nur Teil C: Für Teilnehmer, die sich als gesund anmelden: BMI 20-30,5 kg/m2
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben, die die Einhaltung der im ICD und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• Hinweise oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten hämatologischen, renalen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, hepatischen, psychiatrischen, neurologischen, dermatologischen oder allergischen Erkrankung (einschließlich Arzneimittelallergien, jedoch ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zum Zeitpunkt der Dosierung).

  • Nur Teile A und B: Teilnehmer mit T2DM (Teil A) oder Fettleibigkeit (Teil B) sind zugelassen. Teilnehmer, die an anderen chronischen Erkrankungen als T2DM und Fettleibigkeit leiden (z. B. Hypercholesterinämie oder Bluthochdruck), aber entweder durch eine Diät oder stabile Dosen von 2 oder weniger Medikamenten kontrolliert werden, können eingeschlossen werden (z. B. ist ein Teilnehmer mit Hypercholesterinämie bei entsprechender Behandlung teilnahmeberechtigt).
  • Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. eine vorherige bariatrische Operation, eine Gastrektomie oder eine Darmresektion, eine aktive entzündliche Darmerkrankung oder eine Pankreasinsuffizienz).
  • Vorgeschichte einer HIV-Infektion, Hepatitis B oder Hepatitis C; positiver Test auf HIV, HBsAg oder HCVAb. Eine Impfung gegen Hepatitis B ist erlaubt.
• Diagnose von Diabetes mellitus Typ 1 oder sekundären Diabetesformen.
• Nur Teile B und C: Teilnehmer, die sich als Nicht-Diabetiker mit Fettleibigkeit (Teil B) oder als gesund (Teil C) anmelden, dürfen keine T2DM-Vorgeschichte haben.
• Hinweise oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung. Insbesondere Vorgeschichte von Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, arterieller Revaskularisation, Schlaganfall, Herzinsuffizienz der Funktionsklasse II IV der New York Heart Association oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
• Jede bösartige Erkrankung, die nicht als geheilt gilt (außer Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut); Ein Teilnehmer gilt als geheilt, wenn es in den letzten 5 Jahren keine Anzeichen für ein erneutes Auftreten der Krebserkrankung gab.
• Akute Pankreatitis oder chronische Pankreatitis in der Vorgeschichte.
• Akute Gallenblasenerkrankung.
• Nur Teile A und B: Eine Antwort mit „Ja“ auf Frage 4 oder 5 oder auf eine beliebige Verhaltensfrage im C-SSRS beim Screening oder am ersten Tag der Studie. Darüber hinaus sollten Teilnehmer ausgeschlossen werden, bei denen nach Einschätzung des Prüfers ein erhebliches Risiko für suizidales oder gewalttätiges Verhalten besteht.
• Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von MTC oder MEN2 oder Teilnehmern mit Verdacht auf MTC nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Jede medizinische oder psychiatrische Erkrankung, einschließlich der jüngsten (innerhalb des letzten Jahres) Vorgeschichte von: Selbstmordgedanken/-verhalten, schwerer depressiver Störung, Schizophrenie, bipolarer Störung; oder Laboranomalien oder andere Bedingungen, die das Risiko einer Studienteilnahme erhöhen oder nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen können, dass der Teilnehmer für die Studie ungeeignet ist

• Die Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten sowie Nahrungs- und Kräuterzusätzen, die BCRP-, MDR1/P-gp- oder OATP-Inhibitoren sind, ist innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention verboten. Die Verwendung mäßiger oder starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A, UGT1A1 oder UGT1A3 ist innerhalb von 14 Tagen plus 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienintervention verboten.

  • Teil A und B: Die Verwendung bestimmter Begleitmedikamente, die die Studienergebnisse wahrscheinlich nicht beeinträchtigen, kann zulässig sein. Allerdings ist die Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten sowie Nahrungsergänzungsmitteln und Kräuterzusätzen, die empfindlich auf die Substrate CYP1A2, CYP2C19, CYP3A, BCRP, MDR1/P-gp, OATP1B3 oder UGT1A1 reagieren, nach Tag -1 verboten.
  • Teil C: Die Verwendung mäßiger oder starker Inhibitoren oder Induktoren von CYP2C19 ist innerhalb von 14 Tagen plus 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der Studienintervention verboten. Verwendung aller anderen verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimittel sowie Nahrungs- und Kräuterzusätze innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Verwendung verbotener vorheriger/begleitender Medikamente oder Teilnehmer, der nicht bereit oder nicht in der Lage ist, erforderliche begleitende Medikamente einzunehmen.
• Vorherige Verabreichung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen (oder gemäß den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis der in dieser Studie verwendeten Studienintervention (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
• Bekannte vorherige Teilnahme (d. h. randomisiert und erhielt mindestens eine Dosis der Studienintervention) an einer Studie mit PF-06954522. Beachten Sie, dass eine bestimmte Person nur an einer einzigen Kohorte dieser Studie teilnehmen darf.
• Ein positiver Drogentest im Urin beim Screening oder bei der Aufnahme. Teilnehmer, denen Benzodiazepine ärztlich verschrieben wurden und die dem Prüfarzt beim Screening-Besuch die Verwendung dieser Arzneimittel melden, können mit Zustimmung des Sponsors zur Teilnahme zugelassen werden.
• Nur Teile A und B: Screening des Blutdrucks in Rückenlage ≥ 160 mm Hg (systolisch) oder ≥ 100 mm Hg (diastolisch) nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage. Wenn der Blutdruck ≥ 160 mm Hg (systolisch) oder ≥ 100 mm Hg (diastolisch) beträgt, sollte der Blutdruck noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 Blutdruckwerte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen.

Nur Teil C: Screening des Blutdrucks in Rückenlage ≥140 mm Hg (systolisch) oder ≥90 mm Hg (diastolisch) für Teilnehmer <60 Jahre; und ≥ 150/90 mm/Hg für Teilnehmer ≥ 60 Jahre, nach mindestens 5 Minuten Ruhe auf dem Rücken. Wenn der systolische Blutdruck ≥ 140 oder 150 mm Hg (je nach Alter) oder der diastolische ≥ 90 mm Hg beträgt, sollte der Blutdruck noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 Blutdruckwerte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen.

- Screening eines 12-Kanal-EKGs, das klinisch relevante Anomalien zeigt, die die Sicherheit der Teilnehmer oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können (z. B. QTcF-Ausgangsintervall > 450 ms, vollständiger Linksschenkelblock, Anzeichen eines akuten Myokardinfarkts oder unbestimmten Alters, ST-T). Intervallveränderungen, die auf eine Myokardischämie, einen atrioventrikulären Block zweiten oder dritten Grades oder schwere Bradyarrhythmien oder Tachyarrhythmien hinweisen.

Wenn QTcF 450 ms überschreitet oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der 3 QTcF- oder QRS-Werte sollte verwendet werden, um die Eignung des Teilnehmers zu bestimmen. Computerinterpretierte EKGs sollten von einem Arzt mit Erfahrung im Lesen von EKGs überprüft werden, bevor Teilnehmer ausgeschlossen werden.

• Teilnehmer mit IRGENDEINER der folgenden Anomalien bei klinischen Labortests beim Screening, wie vom studienspezifischen Labor beurteilt und bei Bedarf durch einen einzigen Wiederholungstest bestätigt:

  • AST- oder ALT-Wert ≥1,5 × ULN;
  • Gesamtbilirubinspiegel ≥1,5 × ULN; Bei Teilnehmern mit einem erhöhten Gesamtbilirubin im Zusammenhang mit der Gilbert-Krankheit wird ein direktes Bilirubin gemessen und sie wären für diese Studie geeignet, sofern der direkte Bilirubinspiegel ≤ ULN ist;
  • TSH > ULN;
  • Nüchtern-C-Peptid <0,8 ng/ml;
  • Serumcalcitonin > ULN;
  • Amylase > ULN;
  • Lipase > ULN.

• Nüchternblutzucker

  • Nur Teil A: >270 mg/dL beim Screening oder bei der Aufnahme, bestätigt durch einen einzigen Wiederholungstest, falls dies als notwendig erachtet wird.
  • Nur Teile B und C: >126 mg/dL bei Screening oder Aufnahme, bestätigt durch einen einzigen Wiederholungstest, falls dies als notwendig erachtet wird.

• Nierenfunktionsstörung, definiert durch eine eGFR <75 ml/min/1,73 m2. Die Bestätigung des eGFR-Screenings durch einen einzelnen Wiederholungstest ist zulässig, wenn dies als notwendig erachtet wird.

  • Basierend auf dem Alter der Teilnehmer beim Screening wird die eGFR mithilfe der empfohlenen CKD-EPI-Gleichungen in Abschnitt 10.7.2 berechnet, um die Eignung zu bestimmen (Screat-basierte Formel).

• Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch oder Rauschtrinken und/oder jeglichem illegalen Drogenkonsum oder -abhängigkeit innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening. Als Rauschtrinken bezeichnet man ein Muster von 5 (Männern) und 4 (Frauen) oder mehr alkoholischen Getränken innerhalb von etwa 2 Stunden. Als allgemeine Regel gilt, dass der Alkoholkonsum 14 Einheiten pro Woche nicht überschreiten sollte (1 Einheit = 8 Unzen (240 ml) Bier, 1 Unze (30 ml) 40 %ige Spirituose oder 3 Unzen (90 ml) Wein).
• Vorherige Anwendung eines GLP-1R-Agonisten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder bekannte Unverträglichkeit gegenüber einem GLP-1R-Agonisten.
• Das Körpergewicht übersteigt die maximale Kapazität der Körpergewichtswaage vor Ort, sodass eine genaue Bestimmung des Körpergewichts nicht möglich ist.
• Nur Teil C: Vorgeschichte von Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder allergischen Reaktionen im Zusammenhang mit einer früheren Exposition gegenüber Rosuvastatin, Midazolam oder Omeprazol.
• Nur Teil C: Konsum tabak-/nikotinhaltiger Produkte in mehr als dem Äquivalent von 5 Zigaretten/Tag oder 2 Kautabak/Tag.
• Mitarbeiter des Prüfzentrums, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und deren Familienangehörige, Mitarbeiter des Prüfzentrums, die anderweitig vom Prüfarzt beaufsichtigt werden, sowie Mitarbeiter des Sponsors und Sponsordelegierten, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind, und deren Familienangehörige.