Tutkimus, jossa kerrotaan, kuinka erilaisia ​​PF-06954522-määriä siedetään ja miten ne vaikuttavat aikuisilla, joilla on tyypin 2 diabetes

Sisällyttämiskriteerit:

• Naispuoliset osallistujat, jotka eivät ole raskaana, ja miehet, jotka ovat ICD:n allekirjoitushetkellä 18–70-vuotiaita.
• Vain osa A: Diabetesdiagnoosi – T2DM:ää sairastavilla osallistujilla on oltava kliininen T2DM-sairaus ja he saavat metformiinimonoterapiaa ainoana verensokerin vastaisena hoitona. Metformiiniannoksen on oltava vähintään 500 mg vuorokaudessa ja sen on oltava stabiili, mikä määritellään siten, ettei hoito, mukaan lukien annos, muutu, vähintään 2 kuukautta ennen seulontakäyntiä.

Vain osa C: Osallistujat, jotka ovat selvästi terveitä lääketieteellisen arvioinnin mukaan, mukaan lukien sairaushistoria, lääkärintarkastus, laboratoriokokeet ja sydämen seuranta.

• HbA1c

  • Vain osa A: T2DM:ää sairastaville osallistujille: HbA1c ≥7,0 % ja ≤10,5 % seulonnassa (vahvistetaan tarvittaessa yhdellä toistolla).
  • Vain osat B ja C: Osallistujille, jotka ilmoittautuvat ei-diabeettisena, jolla on liikalihavuus (osa B) tai terveinä (osa C): HbA1c <6,5 % seulonnassa.

• BMI

  • Kaikkien osallistujien kokonaispainon tulee olla > 50 kg (110 lbs).
  • Vain osat A ja B: vakaa ruumiinpaino, joka määritellään <5 kg:n muutokseksi (osallistujaraporttia kohden) 90 päivää ennen seulontaa
  • Vain osa A: Osallistujat, jotka ilmoittautuvat T2DM:ään: BMI ≥24,5 - ≤45,5 kg/m2.
  • Vain osa B: Osallistujille, jotka ilmoittautuvat ei-diabeettisena, jolla on liikalihavuus: BMI >30,5 - ≤45,5 kg/m2
  • Vain osa C: Terveinä ilmoittautuneille: BMI 20-30,5 kg/m2
• Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää ICD:ssä ja tässä pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

• Todisteet tai historia kliinisesti merkittävistä hematologisista, munuaisten, endokriinisten, keuhkojen, maha-suolikanavan, maksan, psykiatrisista, neurologisista, dermatologisista tai allergisista sairauksista (mukaan lukien lääkeallergiat, mutta ei hoitohetkellä hoitamattomia, oireettomia, kausiluonteisia allergioita).

  • Vain osat A ja B: Osallistujat, joilla on T2DM (osa A) tai liikalihavuus (osa B), ovat sallittuja. Osallistujat, joilla on muita kroonisia sairauksia kuin T2DM ja liikalihavuus (esim. hyperkolesterolemia tai verenpainetauti), mutta jotka ovat hallinnassa joko ruokavaliolla tai vakailla 2 tai useamman lääkkeen annoksilla, voidaan ottaa mukaan (esim. sopivaa hoitoa saava hyperkolesterolemiasta kärsivä osallistuja on kelvollinen).
  • Mikä tahansa sairaus, joka mahdollisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. aiempi bariatrinen leikkaus, mahalaukun poisto tai mikä tahansa suoliston resektioalue, aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus tai haiman vajaatoiminta).
  • HIV-infektio, hepatiitti B tai hepatiitti C; positiivinen HIV-, HBsAg- tai HCVAb-testi. Hepatiitti B -rokote on sallittu.
• Tyypin 1 diabetes mellituksen tai diabeteksen sekundaaristen muotojen diagnoosi.
• Vain osat B ja C: Osallistujilla, jotka ilmoittautuvat ei-diabeettisiksi, joilla on liikalihavuus (osa B) tai terveinä (osa C), ei välttämättä ole sairaushistoriaa T2DM:stä.
• Todisteet tai historia kliinisesti merkittävästä sydän- ja verisuonisairaudesta. Erityisesti sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, valtimoiden revaskularisaatio, aivohalvaus, New York Heart Associationin toiminnallisen luokan II IV sydämen vajaatoiminta tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
• Mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, jota ei pidetä parantuneena (paitsi tyvisolusyöpä ja ihon okasolusyöpä); Osallistujan katsotaan parantuneen, jos syövän uusiutumisesta ei ole ollut viitteitä edellisten 5 vuoden aikana.
• Akuutti haimatulehdus tai krooninen haimatulehdus.
• Akuutti sappirakon sairaus.
• Vain osat A ja B: Vastaus "kyllä" kysymykseen 4 tai 5 tai mihin tahansa käyttäytymiskysymykseen C-SSRS:ssä seulonnassa tai tutkimuksen päivänä -1. Lisäksi osallistujat, joiden tutkija katsoo olevan merkittävässä riskissä itsetuhoiseen tai väkivaltaiseen käyttäytymiseen, tulee sulkea pois.
• MTC:n tai MEN2:n henkilö- tai perhehistoria tai osallistujat, joilla epäillään MTC:tä tutkijan arvion mukaan.
• Mikä tahansa lääketieteellinen tai psykiatrinen tila, mukaan lukien viimeaikainen (viime vuoden aikana) esiintynyt: itsemurha-ajatukset/-käyttäytyminen, vakava masennushäiriö, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö; tai laboratoriopoikkeavuus tai muut olosuhteet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumisen riskiä tai tutkijan harkinnan mukaan tehdä osallistujasta sopimattoman tutkimukseen

• BCRP:n, MDR1/P-gp:n tai OATP:n estäjien reseptilääkkeiden tai reseptilääkkeiden sekä ravintolisä- ja yrttilisäaineiden käyttö on kielletty 14 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta; Kohtalaisten tai voimakkaiden CYP3A:n, UGT1A1:n tai UGT1A3:n estäjien tai indusoijien käyttö on kielletty 14 päivän ja 5 puoliintumisajan kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusannosta.

  • Osa A ja B: Tiettyjen samanaikaisten lääkkeiden käyttö, jotka eivät todennäköisesti vaikuta tutkimustuloksiin, voidaan sallia. Kuitenkin reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden sekä ravintolisien ja yrttilisäaineiden käyttö, jotka ovat herkkiä CYP1A2-, CYP2C19-, CYP3A-, BCRP-, MDR1/P-gp-, OATP1B3- tai UGT1A1-substraatteja, on kielletty päivän -1 jälkeen.
  • Osa C: Kohtalaisten tai voimakkaiden CYP2C19:n estäjien tai indusoijien käyttö on kielletty 14 päivän aikana plus 5 puoliintumisaikaa ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Kaikkien muiden reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden sekä ravintolisien ja yrttilisäaineiden käyttö 7 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Kiellettyjen aikaisempien/samanaikaisten lääkkeiden käyttö tai osallistuja, joka ei halua tai ei pysty käyttämään vaadittuja samanaikaisia ​​lääkkeitä.
• Tutkittavan lääkkeen aiempi antaminen 30 päivän sisällä (tai paikallisen tarpeen mukaan) tai 5 puoliintumisaikaa ennen tässä tutkimuksessa käytettyä ensimmäistä tutkimusinterventioannosta (sen mukaan kumpi on pidempi).
• Tunnettu aiempi osallistuminen (eli satunnaistettu ja saanut vähintään yhden annoksen tutkimusinterventiota) tutkimukseen, johon osallistui PF-06954522. Huomaa, että tietty henkilö voi osallistua vain yhteen kohorttiin tässä tutkimuksessa.
• Positiivinen virtsan huumeseulonta seulonnassa tai vastaanotolla. Osallistujat, joille on määrätty bentsodiatsepiineja ja jotka raportoivat näiden lääkkeiden käytöstä tutkijalle seulontakäynnillä, voidaan sallia osallistua, jos toimeksiantaja hyväksyy sen.
• Vain osat A ja B: Seulonta paineen taso makuuasennossa ≥ 160 mm Hg (systolinen) tai ≥ 100 mm Hg (diastolinen) vähintään 5 minuutin makuuasennon jälkeen. Jos verenpaine on ≥ 160 mm Hg (systolinen) tai ≥ 100 mm Hg (diastolinen), verenpaine tulee toistaa vielä 2 kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulisi käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen.

Vain osa C: Seulonta selällään verenpaineen ollessa ≥ 140 mm Hg (systolinen) tai ≥ 90 mm Hg (diastolinen) alle 60-vuotiaille osallistujille; ja ≥150/90 mm/Hg ≥60-vuotiaille osallistujille vähintään 5 minuutin makuuasennon jälkeen. Jos systolinen verenpaine on ≥140 tai 150 mmHg (iän perusteella) tai diastolinen ≥90 mmHg, verenpaine tulee toistaa vielä 2 kertaa ja kolmen verenpainearvon keskiarvoa tulee käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen.

- 12-kytkentäisen EKG:n seulonta, joka osoittaa kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia, jotka voivat vaikuttaa osallistujien turvallisuuteen tai tutkimustulosten tulkintaan (esim. QTcF-lähtöarvo > 450 ms, täydellinen vasemman nipun haarakatkos, akuutin tai määrittelemättömän ikäisen sydäninfarktin merkkejä, ST-T intervallimuutokset, jotka viittaavat sydänlihasiskemiaan, toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaariseen blokaamiseen tai vakaviin bradyarytmioihin tai takyarytmioihin).

Jos QTcF ylittää 450 ms tai QRS yli 120 ms, EKG tulee toistaa vielä 2 kertaa ja 3 QTcF- tai QRS-arvon keskiarvoa tulisi käyttää osallistujan kelpoisuuden määrittämiseen. EKG:n lukemiseen perehtyneen lääkärin tulee ylilukea tietokoneella tulkitut EKG:t ennen osallistujien sulkemista pois.

• Osallistujat, joilla on MITÄ tahansa seuraavista poikkeavuuksista kliinisissä laboratoriotesteissä seulonnan aikana, tutkimuskohtaisen laboratorion arvioimina ja tarvittaessa yhdellä toistotestillä vahvistettuina:

  • AST- tai ALT-taso ≥1,5 × ULN;
  • Kokonaisbilirubiinitaso ≥1,5 × ULN; osallistujilta, joilla on Gilbertin taudin mukainen kohonnut kokonaisbilirubiini, mitataan suora bilirubiini, ja he voivat osallistua tähän tutkimukseen, jos suora bilirubiinitaso on ≤ ULN;
  • TSH > ULN;
  • Paasto-C-peptidi <0,8 ng/ml;
  • Seerumin kalsitoniini > ULN;
  • amylaasi > ULN;
  • Lipaasi > ULN.

• Paastoverensokeri

  • Vain osa A: > 270 mg/dl seulonnan tai vastaanoton yhteydessä, vahvistetaan yhdellä toistuvalla testillä, jos katsotaan tarpeelliseksi.
  • Vain osat B ja C: >126 mg/dl seulonnan tai vastaanoton yhteydessä, vahvistetaan yhdellä toistuvalla testillä, jos katsotaan tarpeelliseksi.

• Munuaisten vajaatoiminta eGFR:n mukaan <75 ml/min/1,73 m2. eGFR-seulonnan vahvistaminen yhdellä toistotestillä on sallittua, jos katsotaan tarpeelliseksi.

  • Osallistujan seulonnan iän perusteella eGFR lasketaan käyttämällä suositeltuja CKD-EPI-yhtälöitä kohdassa 10.7.2 kelpoisuuden määrittämiseksi (Screat-pohjainen kaava).

• Alkoholin väärinkäyttö tai humalajuominen ja/tai mikä tahansa laiton huumeiden käyttö tai riippuvuus 6 kuukauden sisällä seulonnasta. Huhkainen juominen määritellään juomaksi 5 (mies) ja 4 (nainen) tai useampi alkoholijuoma noin 2 tunnin aikana. Yleissääntönä on, että alkoholin saanti ei saisi ylittää 14 yksikköä viikossa (1 yksikkö = 8 unssia ([240 ml] olutta, 1 unssi [30 ml] 40-prosenttista väkevää alkoholia tai 3 unssia [90 ml] viiniä).
• GLP-1R-agonistin käyttö 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai tunnettu intoleranssi mille tahansa GLP-1R-agonistille.
• Kehon paino ylittää paikan painovaa'an maksimikapasiteetin, mikä estää painon tarkan arvioinnin.
• Vain osa C: Yliherkkyys, intoleranssi tai allerginen reaktio, joka liittyy aikaisempiin rosuvastatiinille, midatsolaamille tai omepratsolille altistumiseen.
• Vain osa C: Tupakkaa/nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö yli 5 savuketta/päivä tai 2 puruluua tupakkaa/päivä.
• Tutkimuspaikan henkilökunta, joka osallistuu suoraan tutkimuksen suorittamiseen, ja heidän perheenjäsenensä, tutkijan muutoin valvoma toimipaikan henkilökunta sekä tutkimuksen suorittamiseen suoraan osallistuvat sponsori- ja sponsorityöntekijät ja heidän perheenjäsenensä.