En undersøgelse for at lære, hvordan forskellige mængder af PF-06954522 tolereres og virker hos voksne med type 2-diabetes mellitus

Inklusionskriterier:

• Kvindelige deltagere i ikke-fertil alder og mænd mellem 18 og 70 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICD.
• Kun del A: Diagnose af diabetes - Deltagere, der tilmelder sig med T2DM, skal have en klinisk historie med T2DM og tage metformin monoterapi som deres eneste anti-hyperglykæmiske behandling. Metformindosis skal være mindst 500 mg dagligt og skal være stabil, defineret som ingen ændring i behandlingen, inklusive dosis, i mindst 2 måneder forud for screeningsbesøget.

Kun del C: Deltagere, der er åbenlyst raske som bestemt ved medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning.

• HbA1c

  • Kun del A: For deltagere, der tilmelder sig med T2DM: HbA1c ≥7,0% og ≤10,5% ved screening (bekræftet af en enkelt gentagelse, hvis det er nødvendigt).
  • Kun del B og C: For deltagere, der tilmelder sig som ikke-diabetikere med fedme (del B) eller raske (del C): HbA1c <6,5 % ved screening.

• BMI

  • Alle deltagere skal have en samlet kropsvægt >50 kg (110 lbs).
  • Kun del A og B: Stabil kropsvægt, defineret som <5 kg ændring (pr. deltagerrapport) i 90 dage før screening
  • Kun del A: For deltagere, der tilmelder sig med T2DM: BMI ≥24,5 til ≤45,5 kg/m2.
  • Kun del B: For deltagere, der tilmelder sig som ikke-diabetikere med fedme: BMI >30,5 til ≤45,5 kg/m2
  • Kun del C: For deltagere, der tilmelder sig som raske: BMI 20-30,5 kg/m2
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICD'en og i denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk, dermatologisk eller allergisk sygdom (inklusive lægemiddelallergier, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på doseringstidspunktet).

  • Kun del A og B: Deltagere med T2DM (del A) eller fedme (del B) er tilladt. Deltagere, der har andre kroniske lidelser end T2DM og fedme (f.eks. hyperkolesterolæmi eller hypertension), men er kontrolleret af enten diæt eller stabile doser på 2 eller færre medicin, kan inkluderes (f.eks. er en deltager med hyperkolesterolæmi på passende behandling berettiget).
  • Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. tidligere fedmekirurgi, gastrektomi eller ethvert område med tarmresektion, aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller bugspytkirtelinsufficiens).
  • Anamnese med HIV-infektion, hepatitis B eller hepatitis C; positiv test for HIV, HBsAg eller HCVAb. Hepatitis B-vaccination er tilladt.
• Diagnose af type 1 diabetes mellitus eller sekundære former for diabetes.
• Kun del B og C: Deltagere, der tilmelder sig som ikke-diabetikere med fedme (del B) eller raske (del C), har muligvis ikke en sygehistorie med T2DM.
• Evidens for eller historie med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom. Især historie med myokardieinfarkt, ustabil angina, arteriel revaskularisering, slagtilfælde, New York Heart Association Functional Class II IV hjertesvigt eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder efter screening.
• Enhver malignitet, der ikke anses for helbredt (undtagen basalcellekarcinom og pladecellecarcinom i huden); en deltager anses for helbredt, hvis der ikke har været tegn på kræfttilbagefald i de foregående 5 år.
• Akut pancreatitis eller historie med kronisk pancreatitis.
• Akut galdeblæresygdom.
• Kun del A og B: Et svar på "ja" til spørgsmål 4 eller 5 eller på ethvert adfærdsspørgsmål på C-SSRS ved screening eller dag -1 i undersøgelsen. Derudover bør deltagere, som efterforskeren vurderer at have betydelig risiko for selvmord eller voldelig adfærd, udelukkes.
• Personlig eller familiehistorie med MTC eller MEN2, eller deltagere med mistanke om MTC efter efterforskerens vurdering.
• Enhver medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylig (inden for det seneste år) historie med: selvmordstanker/-adfærd, svær depressiv lidelse, skizofreni, bipolar lidelse; eller laboratorieabnormitet eller andre forhold, der kan øge risikoen for undersøgelsesdeltagelse eller, efter investigators vurdering, gøre deltageren upassende til undersøgelsen

• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kosttilskud og naturlægemidler, der er BCRP-, MDR1/P-gp- eller OATP-hæmmere, er forbudt inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesintervention; brug af moderate eller stærke hæmmere eller inducere af CYP3A, UGT1A1 eller UGT1A3 er forbudt inden for 14 dage plus 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesintervention.

  • Del A og B: Brug af visse former for samtidig medicin, som sandsynligvis ikke vil forstyrre undersøgelsesresultaterne, kan tillades. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kost- og urtetilskud, der er følsomme CYP1A2, CYP2C19, CYP3A, BCRP, MDR1/P-gp, OATP1B3 eller UGT1A1 substrater, er dog forbudt efter dag -1.
  • Del C: Brug af moderate eller stærke inhibitorer eller inducere af CYP2C19 er forbudt inden for 14 dage plus 5 halveringstider før den første dosis af undersøgelsesintervention. Brug af alle andre receptpligtige eller ikke-receptpligtige lægemidler og kosttilskud og naturlægemidler inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesintervention.
• Brug af forbudte tidligere/samtidige medicin(er) eller deltagere, der er uvillige eller ude af stand til at bruge en eller flere nødvendige samtidige medicin(er).
• Tidligere administration af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage (eller som bestemt af det lokale krav) eller 5 halveringstider forud for den første dosis af undersøgelsesintervention anvendt i denne undersøgelse (alt efter hvad der er længst).
• Kendt tidligere deltagelse (dvs. randomiseret og modtaget mindst 1 dosis undersøgelsesintervention) i et forsøg med PF-06954522. Bemærk, at en given person kun må deltage i en enkelt kohorte af denne undersøgelse.
• En positiv urinmedicinsk screening ved screening eller indlæggelse. Deltagere, der har fået lægeordineret benzodiazepiner og indberetter brugen af ​​disse lægemidler til investigator ved screeningsbesøget, kan få lov til at deltage, hvis sponsoren godkender det.
• Kun del A og B: Screening af rygliggende BP ≥160 mm Hg (systolisk) eller ≥100 mm Hg (diastolisk) efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis BP er ≥160 mm Hg (systolisk) eller ≥100 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 BP-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse.

Kun del C: Screening af liggende BP ≥140 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk) for deltagere <60 år; og ≥150/90 mm/Hg for deltagere ≥60 år efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis systolisk BP er ≥140 eller 150 mm Hg (baseret på alder) eller diastolisk ≥90 mm Hg, skal BP gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 BP-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse.

- Screening af 12-aflednings-EKG, der viser klinisk relevante abnormiteter, der kan påvirke deltagernes sikkerhed eller fortolkning af undersøgelsesresultater (f.eks. baseline QTcF-interval >450 ms, komplet venstre grenblok, tegn på et akut eller ubestemt aldersmyokardieinfarkt, ST-T intervalændringer, der tyder på myokardieiskæmi, anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering eller alvorlige bradyarytmier eller takyarytmier).

Hvis QTcF overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, skal EKG'et gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 QTcF- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse. Computertolkede EKG'er bør overlæses af en læge, der har erfaring med at læse EKG'er, før deltagerne ekskluderes.

• Deltagere med ENHVER af følgende abnormiteter i kliniske laboratorietests ved screening, som vurderet af det undersøgelsesspecifikke laboratorium og bekræftet af en enkelt gentagen test, hvis det skønnes nødvendigt:

  • AST- eller ALAT-niveau ≥1,5 × ULN;
  • Totalt bilirubinniveau ≥1,5 × ULN; deltagere med en forhøjet total bilirubin i overensstemmelse med Gilberts sygdom vil få målt en direkte bilirubin og ville være berettiget til denne undersøgelse, forudsat at det direkte bilirubinniveau er ≤ULN;
  • TSH > ULN;
  • Fastende C-peptid <0,8 ng/ml;
  • Serum calcitonin > ULN;
  • Amylase > ULN;
  • Lipase > ULN.

• Fastende blodsukker

  • Kun del A: >270 mg/dL ved screening eller indlæggelse, bekræftet ved en enkelt gentagen test, hvis det skønnes nødvendigt.
  • Kun del B og C: >126 mg/dL ved screening eller indlæggelse, bekræftet ved en enkelt gentagen test, hvis det skønnes nødvendigt.

• Nedsat nyrefunktion som defineret ved en eGFR <75 ml/min/1,73 m2. Bekræftelse af screening af eGFR ved en enkelt gentagen test er tilladt, hvis det skønnes nødvendigt.

  • Baseret på deltagernes alder ved screeningen, beregnes eGFR ved hjælp af de anbefalede CKD-EPI-ligninger i afsnit 10.7.2 for at bestemme berettigelse (Screat-baseret formel).

• Anamnese med alkoholmisbrug eller overspisning og/eller ulovligt stofbrug eller afhængighed inden for 6 måneder efter screening. Overstadig drikkeri defineres som et mønster på 5 (mandlige) og 4 (kvindelige) eller flere alkoholholdige drikkevarer på omkring 2 timer. Som en generel regel bør alkoholindtaget ikke overstige 14 enheder om ugen (1 enhed = 8 ounces ([240 ml] øl, 1 ounce [30 ml] 40 % spiritus eller 3 ounce [90 ml] vin).
• Forudgående brug af en GLP-1R-agonist inden for 6 måneder før screening eller kendt intolerance over for enhver GLP-1R-agonist.
• Kropsvægten overstiger den maksimale kapacitet på stedets kropsvægtskala, hvilket forhindrer nøjagtig vurdering af kropsvægten.
• Kun del C: Anamnese med overfølsomhed, intolerance eller allergisk reaktion forbundet med tidligere eksponering for rosuvastatin, midazolam eller omeprazol.
• Kun del C: Brug af produkter, der indeholder tobak/nikotin, der overstiger det, der svarer til 5 cigaretter/dag eller 2 tyggestykker tobak/dag.
• Det personale, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer, personale på stedet, der ellers er overvåget af investigator, og sponsor- og sponsordelegerede medarbejdere, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer.