毛細血管のホームサンプリングとタンパク質バイオマーカー検査を使用した卵巣がんの再発の早期検出 (FOLL-OV)

毛細管ホームサンプリングと多重タンパク質バイオマーカー検査を使用した卵巣がん再発の早期発見 - パイロット研究

目的と目的 上皮性卵巣がん (EOC) は、すべての婦人科がんの中で最も致死率が高く、スウェーデンでは年間 700 件の症例が発生しています。 EOC の女性のほぼ 4 人に 3 人が 2 ～ 3 年以内に再発しますが、EOC 治療後の最適な追跡調査に関する前向き試験が著しく不足しています。 研究グループはこれまでに、卵巣がんの診断と追跡のために高精度の血漿マーカータンパク質パネルを特定した。 このパイロット研究の目的は、ユーザーフレンドリーで非侵襲的な方法、つまり自宅での毛細管サンプリングによって、症状のない患者の早期再発を検出するタンパク質パネルの能力を検証することです。 さらに、その結​​果は、今後実施される全国前向きランダム化試験（RCT）であるFOLL-OV試験の基礎となります。

分野の調査/予備結果 追跡調査プログラムの主な目的の 1 つは、がんの再発を早期に発見し、それによって患者の治療が成功し生存期間が延長する可能性を高めることです。 しかし、この分野における前向き研究は著しく不足している。

最近のRCTでは、最初の再発時に手術で治療した場合、化学療法単独と比較して全生存期間が8か月延長することが示されましたが、生存利益は完全な外科的切除が達成された女性に限定されていました(3)。 したがって、腫瘍量が限られている場合には、現実的に可能な限り早く再発を検出することがこれまで以上に重要になっています。

現在のところ、EOC に関するスウェーデンの国家ガイドラインでは、治療完了後の最初の 2 年間は年に 3 ～ 4 回のフォローアップを推奨しています。 追跡調査は身体的（および婦人科的）検査、経膣超音波検査で構成され、多くの場合EOCバイオマーカーCA125で補完されますが、これは任意です。 CA125 は非特異的マーカーであり、すべてのタイプの EOC で上昇するわけではありません。 EOC女性の追跡戦略を評価するコクランレビューでは、RCTは1件のみ含まれていたため、生存、生活の質（QoL）、コストなどの結果を使用して、さまざまな種類の追跡戦略を評価するにはさらなるRCTが必要であるそして心理的な影響。 重要なのは、最近の2件の後ろ向き研究では、身体検査のみで再発が検出されることはほとんどなく、定期的な来院の必要性が疑問視され、症状のレビューや腫瘍マーカーの測定を伴うバーチャル会議が支持されたことである。

明らかに、EOC 再発に対するより優れたバイオマーカーが必要です。 研究グループは最近、11 種類の血漿タンパク質の分析に基づいて EOC 検出のためのリスク スコアを開発しました。 2 つの独立した臨床コホートで検証された場合、このアッセイは感度 0.83/0.91、特異度 0.88/0.92 を示しました。 EOC と組織学的良性状態を区別するため。 さらに、同じリスクスコアを使用して、治療結果と再発に関連する変化を追跡できる可能性を実証しました。 機械学習を使用して、4 つの異なるリスク スコアの軌跡が定義され、最初の臨床記録イベントの最大 60 日前までの再発イベントを検出できる可能性があることが示されています。 これらの結果は湿潤血漿を使用して実施されましたが、以前の調査では、乾燥血漿が目的のアッセイ（PEA）によるプロテオミクス分析にうまく機能することが示されていますが、乾燥フォーマットと湿潤フォーマットの違いに対応するにはリスクスコアの再校正が必要です。 。

このパイロット研究は、大規模な臨床研究プロジェクトの一環として、リスクスコアを再校正し、家庭での毛細管採血を使用して臨床現場でリスクスコアを評価することを目的としています。

目的と成果

このパイロット研究は、全国的な RCT を計画する前に次の疑問を明確にすることを目的とした前向きコホート研究として設計されます。

• 毛細血管血液サンプルのリスクスコアの校正/検証
• 再発診断のための毎月の自宅サンプリングと標準 Ca125 の精度
• 在宅サンプリングにおけるロジスティックス（患者の指示、登録、コミュニケーションなど）を評価する
• 研究参加者のサンプルに対する半構造化インタビューによって自宅サンプリングの受け入れ可能性を評価します（中退の理由、コミュニケーションの側面、繰り返しサンプリングの長所と短所）

方法 パイロット研究は前向きコホート研究として設計されます。

調査対象母集団;

包含基準:

• 18歳以上
• ウプサラ大学病院またはスウェーデンのノーランズ大学病院における卵巣がん、卵巣がん、原発性腹膜がんの管理プログラムに含まれています
• ステージIII-IV EOCの一次治療完了後、または再発治療後3年以内
• 疾患の証拠なし（CA 125 は正常で、放射線検査または臨床検査で腫瘍は検出されません）。
• 維持療法（PARP阻害剤、ベバジクマブ）を受けている患者も含めることができます。

除外：2年以内に他のがんと診断された場合（扁平上皮がんまたは基底細胞腫を除く）。 非スウェーデン語を話す人。 指示を理解できない。

介入 参加者は、年に 3 ～ 4 回の訪問を予定した標準的なフォローアップ プログラムに従います。 追跡調査は、理学的（および婦人科）検査、経膣超音波検査、および s-CA125 のサンプリングで構成されます。

参加者は書面による情報を受け取り、インフォームドコンセントに署名します。

毛細管検査

研究参加者は毛細管血液サンプルを採取するように求められます。

• 研究看護師の支援も含めて
• 1年間または再発するまで毎月自宅で
• 再発の疑いがある場合 毛細血管サンプルを採取し、研究参加者に提供された封筒に入れて研究室に送りました。 毛細管検査の結果は遡及的に分析されるため、治療には影響しませんが、研究目的にのみ使用されます。 結果は研究参加者には通知されません。

ウプサラ バイオバンク すでに書面による同意を得てウプサラ バイオバンク (U-CAN) に登録されている患者の場合、登録時および追跡調査の場合、バイオバンクのルーチンに従って追跡調査の血液サンプルが採取されます (https://www.u-できるよ）。

研究終了 再発、または投与開始から1年後

データ管理

次のデータが入力され、仮名化されたデータベース (REDCap) に保存されます。

含める場合:

• 患者データ（年齢、BMI、喫煙併存疾患、パフォーマンスステータス）
• 腫瘍データ（CA125、その他の腫瘍マーカー、組織学、分化度、腫瘍病期、BRCA/HRD状態、放射線所見）
• 以前の治療データ (外科的および腫瘍学的)。

臨床来院時/再発時（計画されたフォローアップまたは計画外の来院）：

• CA125値
• 症状と再発の兆候（放射線学を含む）
• 毛細血管検査の日付と結果

個人識別用のコードはパスワードとともに別のファイルに保存されます。 したがって、研究データベース内のデータを個々の患者に関連付けることはできません。

実現可能性の評価

研究の実現可能性と受け入れ可能性を評価するために、以下の機会に研究参加者に対して 5 ～ 7 つの質問からなる短い形式のアンケートが行われます。

• 参加者の減少
• 研究プロトコルからの脱落
• 研究終了 研究終了後、落とし穴や改善点を特定するために、さまざまな年齢、病歴を持つ戦略的サンプルの参加者（約 10 名）に半構造化面接が実施されます。

統計/検出力 ウプサラ大学病院とノーランズ大学病院では毎年約 250 人の女性がこれらの参加基準を満たしており、予想参加率は 50% なので、1 年間で研究対象集団は 125 人の女性に達します。 25 名が脱落したため、100 名が分析のために残ります。 これらの女性の約 30% が研究期間中に再発に苦しむことになります。 参加者あたり約 10 サンプルであるため、パイロット研究には 1000 サンプルで十分であると考えられます。

分析 収集されたキャピラリードライカード (Ahlström AutoCollect™) は、分析対象のパンチ用の半自動装置でパンチされます。 血漿タンパク質バイオマーカーの実験室分析は、絶対定量に基づいて Olink Proteomics が提供するカスタム アッセイを使用して、SciLifeLab ウプサラのアフィニティ プロテオミクス施設で実施されます。 再発を検出するためのリスクスコアの精度（感度および特異度）およびs-CA125との相関は、機械学習の助けを借りて計算されます。 テスト スコアの最適なカットオフ値は、個人の増加 (たとえば、最低リスク スコアの 2 倍) またはグループ レベルで、ROC 曲線で近似されます。 プロテインパネルスコアの上昇と再発の臨床的検出との間の時間差が分析される。

これらの結果は、次の RCT の電力計算とサンプリング間隔の決定に使用されます。

すでに書面による同意を得てウプサラのバイオバンクに登録されている患者については、静脈血中の毛細管からの結果を検証できるように、追跡調査および再発時に静脈血サンプルが分析されます。

インクルージョンに関するさらなる課題、中退の理由は、短い形式のアンケートによって分析されます。 患者の経験と受容性を調査し、RCT における患者情報とコミュニケーションの基礎を築くために、選択された研究参加者グループとの定性的インタビューが実施されます。

臨床的意義 この仮説は、EOC に特異的なタンパク質パネルの分析をより頻繁に行うことで、再発の早期発見、早期治療、およびより良い予後がもたらされるというものです。 さらに、将来的には、女性が個人のリスク要因、個人的な好み、ロジスティック上の理由に応じて、さまざまなフォローアップ方法を選択できるようになるというビジョンがあります。 長期的には、この研究による在宅採血の適用可能性の評価結果は、他の患者グループにも役立つ可能性があります。