Wczesne wykrywanie nawrotu raka jajnika za pomocą domowego pobierania próbek kapilarnych i testu biomarkerów białkowych (FOLL-OV)

Wczesne wykrywanie wznowy raka jajnika z wykorzystaniem domowego pobierania próbek kapilarnych i multipleksowego testu biomarkerów białkowych – badanie pilotażowe

CEL I CELE Nabłonkowy rak jajnika (EOC) jest najbardziej śmiertelnym ze wszystkich nowotworów ginekologicznych, z 700 przypadkami rocznie w Szwecji. Chociaż prawie trzy na cztery kobiety z nawrotem EOC w ciągu 2-3 lat, uderzający jest brak prospektywnych badań dotyczących zoptymalizowanego okresu obserwacji po leczeniu EOC. Grupa badawcza zidentyfikowała już panel białek markerowych osocza o dużej dokładności do celów diagnostyki i obserwacji raka jajnika. Celem tego badania pilotażowego jest walidacja panelu białkowego pod kątem jego zdolności do wykrywania wczesnego nawrotu u pacjentów bez objawów w sposób przyjazny dla użytkownika i nieinwazyjny, tj. pobranie próbki kapilarnej podawanej w domu. Ponadto wyniki będą podstawą zbliżającego się krajowego prospektywnego randomizowanego badania (RCT) – badania FOLL-OV.

BADANIE TERENU/WSTĘPNE WYNIKI Jednym z głównych celów programu obserwacji jest wykrycie wznowy nowotworu we wczesnym stadium i tym samym zwiększenie szans pacjenta na skuteczne leczenie i przedłużenie przeżycia. Jednak uderzający jest brak prospektywnych badań w tej dziedzinie.

Niedawne RCT wykazało wydłużenie całkowitego przeżycia o osiem miesięcy w przypadku leczenia operacyjnego przy pierwszym nawrocie w porównaniu z samą chemioterapią, jednak korzyść w zakresie przeżycia była ograniczona do kobiet, u których uzyskano całkowitą resekcję chirurgiczną (3). Dlatego ważniejsze niż kiedykolwiek stało się wykrywanie nawrotu tak szybko, jak to realistycznie możliwe, gdy obciążenie nowotworem jest ograniczone.

Obecnie szwedzkie wytyczne krajowe dotyczące EOC zalecają kontrole kontrolne 3-4 razy w roku w ciągu pierwszych dwóch lat po zakończeniu leczenia. Kontrola składa się z badania fizykalnego (i ginekologicznego), USG przezpochwowego i jest wielokrotnie uzupełniana biomarkerem EOC CA125, ale jest to opcjonalne. CA125 jest markerem niespecyficznym i nie jest podwyższony we wszystkich typach EOC. W przeglądzie Cochrane oceniającym strategie obserwacji kobiet z EOC uwzględniono tylko jedno RCT, w związku z czym potrzebne są dalsze RCT, aby ocenić różne typy strategii obserwacji, wykorzystując takie wyniki, jak przeżycie, jakość życia (QoL), koszt i skutki psychologiczne. Co ważne, w dwóch ostatnich badaniach retrospektywnych nie wykryto prawie żadnych nawrotów wyłącznie na podstawie badania fizykalnego, a potrzebę regularnych wizyt w klinice zakwestionowano na rzecz wirtualnych spotkań z przeglądem objawów i pomiarami markera nowotworowego.

Oczywiście potrzebne są lepsze biomarkery nawrotu EOC. Grupa badawcza opracowała niedawno ocenę ryzyka wykrywania EOC w oparciu o analizę 11 białek osocza. Po walidacji w dwóch niezależnych kohortach klinicznych test ten wykazał czułość 0,83/0,91 i swoistość 0,88/0,92 do oddzielania stanów łagodnych EOC i histologicznych. Ponadto wykazaliśmy możliwość śledzenia zmian w odniesieniu do wyniku leczenia i nawrotu przy użyciu tej samej oceny ryzyka. Korzystając z uczenia maszynowego, zdefiniowano cztery różne trajektorie oceny ryzyka, które wskazują, że możliwe jest wykrycie nawrotów do 60 dni przed pierwszym klinicznie zarejestrowanym zdarzeniem. Wyniki te uzyskano przy użyciu mokrego osocza, ale poprzednie badania wykazały, że wysuszone plamy krwi dobrze sprawdzają się w analizach proteomicznych z zamierzonym testem (PEA), chociaż konieczna jest ponowna kalibracja wyniku ryzyka, aby uwzględnić różnice między formatem suchym i mokrym .

Celem tego badania pilotażowego, stanowiącego część większego projektu badań klinicznych, jest ponowna kalibracja wyniku ryzyka i ocena go w warunkach klinicznych przy użyciu domowego pobierania próbek krwi włośniczkowej.

CELE/ WYNIKI

Badanie pilotażowe zostanie zaprojektowane jako prospektywne badanie kohortowe, a jego celem będzie wyjaśnienie następujących pytań przed zaplanowaniem krajowego RCT:

• Kalibracja/walidacja oceny ryzyka w próbkach krwi włośniczkowej
• Dokładność miesięcznych próbek domowych i standardowego Ca125 w diagnostyce nawrotu
• Oceń logistykę pobierania próbek w domu (instrukcje pacjentów, rejestracja, komunikacja itp.)
• Ocenić akceptowalność pobierania próbek w domu za pomocą częściowo ustrukturyzowanych wywiadów z próbą uczestników badania (przyczyny rezygnacji, aspekty komunikacyjne, zalety i wady powtarzanego pobierania próbek)

METODA Badanie pilotażowe zostanie zaprojektowane jako prospektywne badanie kohortowe.

Badana populacja;

Kryteria przyjęcia:

• ≥18 lat
• Objęty programem kontroli jajnika/jajowodu/pierwotnego raka otrzewnej w Szpitalu Uniwersyteckim w Uppsali lub Szpitalu Uniwersyteckim Norrlands w Szwecji
• W ciągu 3 lat po zakończeniu leczenia podstawowego w przypadku EOC stopnia III-IV lub po leczeniu nawrotu choroby
• Brak objawów choroby (prawidłowy wynik CA 125 i brak guza wykrytego w badaniu radiologicznym lub klinicznym).
• Można włączyć pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące (inhibitor PARP, bewazikumab).

Wykluczenie: rozpoznanie innego nowotworu w ciągu 2 lat (z wyjątkiem płaskonabłonkowego raka skóry lub podstawczaka). Nie mówiący po szwedzku. Nie jestem w stanie zrozumieć instrukcji.

Interwencja Uczestnicy będą realizować standardowy program uzupełniający z zaplanowanymi wizytami 3-4 razy w roku. Kontrola obejmuje badanie fizykalne (i ginekologiczne), badanie USG przezpochwowe i pobranie próbki s-CA125.

Po włączeniu uczestnicy otrzymają pisemne informacje i podpiszą świadomą zgodę.

Próba kapilarna

Uczestnicy badania zostaną poproszeni o pobranie próbki krwi włośniczkowej:

• przy włączeniu z pomocą pielęgniarki prowadzącej badanie
• w domu co miesiąc przez rok lub do nawrotu choroby
• w przypadku podejrzenia nawrotu próbkę kapilarną przesyła się do laboratorium w kopercie przekazanej uczestnikom badania. Wynik testu kapilarnego zostanie poddany retrospektywnej analizie i w związku z tym nie będzie miał wpływu na leczenie, a jedynie zostanie wykorzystany wyłącznie do celów badawczych. Wyniki nie będą przekazywane uczestnikom badania.

Biobank w Uppsali U pacjentów, którzy zostali już umieszczeni w biobanku w Uppsali (U-CAN) za pisemną zgodą, zostaną pobrane kontrolne próbki krwi zgodnie z procedurą biobanku w momencie włączenia oraz w przypadku kontroli (https://www.u- can.uu.se).

Koniec badania Nawrót lub po roku włączenia

Zarządzanie danymi

Następujące dane zostaną wprowadzone i zapisane w pseudonimizowanej bazie danych (REDCap):

Przy włączeniu:

• dane pacjenta (wiek, BMI, współistniejące choroby związane z paleniem, stan sprawności)
• dane dotyczące nowotworu (CA125, inne markery nowotworowe, histologia, stopień zróżnicowania, stadium nowotworu, status BRCA/HRD, wyniki badań radiologicznych)
• dane dotyczące poprzedniego leczenia (chirurgicznego i onkologicznego).

Podczas wizyt klinicznych/nawrotu choroby (planowane wizyty kontrolne lub wizyty nieplanowane):

• Wartości CA125
• objawy i oznaki nawrotu, w tym badania rentgenowskie
• Data i wyniki badań kapilarnych

Kod służący do identyfikacji osobistej będzie przechowywany w oddzielnym pliku z hasłem. Dlatego też danych znajdujących się w bazie badawczej nie można powiązać z konkretnymi pacjentami.

Ocena wykonalności

Aby ocenić wykonalność i akceptowalność badania, uczestnikom badania zostanie przesłany krótki kwestionariusz zawierający 5–7 pytań przy następujących okazjach:

• Spadek udziału
• Wypisanie się z protokołu badania
• Zakończenie badania Częściowo ustrukturyzowane wywiady zostaną przeprowadzone po zakończeniu badania ze strategiczną próbą uczestników (około 10 osób) w różnym wieku i o różnej historii medycznej, w celu zidentyfikowania pułapek i obszarów wymagających poprawy.

Statystyki/moc Przy około 250 kobietach spełniających rocznie kryteria włączenia do Szpitala Uniwersyteckiego w Uppsali i Szpitalu Uniwersyteckim Norrlands oraz przy przewidywanym wskaźniku włączenia na poziomie 50%, w ciągu jednego roku osiągniemy populację badaną obejmującą 125 kobiet. W przypadku rezygnacji 25 osób, do analizy pozostanie 100. W okresie objętym badaniem u około 30% tych kobiet wystąpią nawroty choroby. Przy liczbie około 10 próbek na uczestnika uważamy, że 1000 próbek jest wystarczające do badania pilotażowego.

Analizy Zebrane suche karty kapilarne (Ahlström AutoCollect™) są dziurkowane w półautomatycznym urządzeniu w celu analizy stempli. Analizy laboratoryjne biomarkerów białek osocza zostaną przeprowadzone w ośrodku Affinity Proteomics Facility w SciLifeLab Uppsala, przy użyciu niestandardowego testu dostarczonego przez Olink Proteomics w oparciu o bezwzględną ocenę ilościową. Dokładność (czułość i swoistość) oceny ryzyka w celu wykrycia nawrotu oraz korelacja z s-CA125 zostaną obliczone za pomocą uczenia maszynowego. Optymalna wartość odcięcia wyniku testu zostanie przybliżona w postaci krzywych ROC albo jako indywidualny wzrost (na przykład podwojenie najniższego wyniku ryzyka), albo na poziomie grupy. Analizowana będzie różnica czasu pomiędzy wzrostem wyniku panelu białkowego a klinicznym wykryciem nawrotu.

Wyniki te zostaną wykorzystane do obliczenia mocy i podjęcia decyzji o interwałach próbkowania w nadchodzącym RCT.

W przypadku pacjentów już umieszczonych w biobanku w Uppsali za pisemną zgodą, próbki krwi żylnej zostaną poddane analizie podczas obserwacji i nawrotu choroby, aby móc potwierdzić wyniki badania naczyń włosowatych we krwi żylnej.

Dalsze wyzwania związane z włączeniem, przyczyny rezygnacji zostaną przeanalizowane za pomocą krótkiego kwestionariusza. Wywiady jakościowe z wybraną grupą uczestników badania zostaną przeprowadzone w celu zbadania doświadczeń pacjentów i ich akceptacji oraz stworzenia podstaw dla informacji i komunikacji pacjentów w RCT.

Znaczenie kliniczne Hipoteza jest taka, że ​​częstsza analiza panelu białek specyficznych dla EOC doprowadzi do wcześniejszego wykrycia nawrotu, wcześniejszego leczenia i lepszego rokowania. Ponadto wizja jest taka, że ​​w przyszłości kobiety będą mogły wybierać pomiędzy różnymi sposobami obserwacji w zależności od indywidualnych czynników ryzyka, osobistych preferencji i względów logistycznych. W dłuższej perspektywie wyniki oceny przydatności pobierania krwi podawanej w domu z tego badania mogą być przydatne także w innych grupach pacjentów.