Individuazione precoce della recidiva nel cancro ovarico mediante campionamento capillare domiciliare e test dei biomarcatori proteici (FOLL-OV)

Individuazione precoce della recidiva nel cancro ovarico mediante campionamento capillare domiciliare e un test multiplex sui biomarcatori proteici: uno studio pilota

SCOPO E OBIETTIVI Il cancro epiteliale dell'ovaio (EOC) è il cancro ginecologico più mortale, con 700 casi incidenti all'anno in Svezia. Anche se quasi tre donne su quattro presentano una recidiva di EOC entro 2-3 anni, vi è una sorprendente mancanza di studi prospettici sul follow-up ottimizzato dopo il trattamento con EOC. Il gruppo di ricerca ha precedentemente identificato un pannello di proteine ​​marcatrici plasmatiche con elevata precisione per la diagnosi e il follow-up del cancro ovarico. Lo scopo di questo studio pilota è quello di convalidare il pannello proteico per la sua capacità di rilevare recidive precoci in pazienti asintomatici in un modo facile da usare e non invasivo, ovvero un campionamento capillare somministrato a domicilio. Inoltre, i risultati costituiranno la base per un prossimo studio nazionale prospettico randomizzato (RCT): lo studio FOLL-OV.

INDAGINE SUL CAMPO/RISULTATI PRELIMINARI Uno degli scopi principali di un programma di follow-up è quello di individuare una recidiva del cancro in una fase precoce e quindi aumentare le possibilità del paziente di ottenere un trattamento efficace e una sopravvivenza prolungata. Tuttavia, vi è una sorprendente mancanza di studi prospettici nel settore.

Un recente studio randomizzato ha dimostrato una sopravvivenza globale prolungata di otto mesi quando trattate con intervento chirurgico alla prima recidiva, rispetto alla sola chemioterapia, tuttavia, il beneficio in termini di sopravvivenza era limitato alle donne in cui era stata ottenuta la resezione chirurgica completa (3). Pertanto, è diventato più importante che mai individuare la recidiva il prima possibile, quando il carico tumorale è limitato.

Ad oggi, le Linee guida nazionali svedesi per l'EOC raccomandano un follow-up 3-4 volte l'anno durante i primi due anni dopo il completamento del trattamento. Il follow-up consiste nell'esame fisico (e ginecologico), nell'ecografia transvaginale ed è molte volte integrato con il biomarcatore EOC CA125, ma questo è facoltativo. CA125 è un marcatore non specifico e non è elevato in tutti i tipi di EOC. In una revisione Cochrane che valutava le strategie di follow-up delle donne con EOC, è stato incluso un solo RCT e quindi sono necessari ulteriori RCT per valutare diversi tipi di strategie di follow-up, utilizzando risultati quali sopravvivenza, qualità della vita (QoL), costi ed effetti psicologici. È importante sottolineare che in due recenti studi retrospettivi, quasi nessuna recidiva è stata rilevata esclusivamente all’esame fisico e la necessità di visite ambulatoriali regolari è stata messa in discussione a favore di incontri virtuali con una revisione dei sintomi e misurazioni dei marcatori tumorali.

Chiaramente sono necessari biomarcatori migliori per la recidiva dell’EOC. Il gruppo di ricerca ha recentemente sviluppato un punteggio di rischio per il rilevamento dell'EOC basato sull'analisi di 11 proteine ​​plasmatiche. Quando convalidato in due coorti cliniche indipendenti, questo test ha mostrato una sensibilità di 0,83/0,91 e una specificità di 0,88/0,92 per separare le condizioni benigne dell'EOC e dell'istologia. Inoltre, abbiamo dimostrato la possibilità di monitorare i cambiamenti in relazione all’esito del trattamento e alla recidiva utilizzando lo stesso punteggio di rischio. Utilizzando l'apprendimento automatico, vengono definite quattro distinte traiettorie del punteggio di rischio, che indicano che potrebbe essere possibile rilevare eventi di recidiva fino a 60 giorni prima del primo evento registrato clinicamente. Questi risultati sono stati condotti utilizzando plasma umido, ma indagini precedenti mostrano che le macchie di sangue essiccato funzionano bene per le analisi proteomiche con il test previsto (PEA), sebbene sia necessaria una ricalibrazione del punteggio di rischio per accogliere le differenze tra il formato asciutto e quello umido .

Questo studio pilota, come parte di un progetto di ricerca clinica più ampio, mira a ricalibrare il punteggio di rischio e a valutarlo in un contesto clinico utilizzando un prelievo di sangue capillare effettuato a domicilio.

OBIETTIVI/RISULTATI

Lo studio pilota sarà progettato come uno studio prospettico di coorte con l'obiettivo di chiarire le seguenti domande prima della pianificazione di un RCT nazionale:

• Calibrazione/convalida del punteggio di rischio in campioni di sangue capillare
• Accuratezza del campionamento domiciliare mensile e del Ca125 standard per la diagnosi di recidiva
• Valutare la logistica del prelievo a domicilio (istruzioni dei pazienti, registrazione, comunicazione, ecc.)
• Valutare l'accettabilità del campionamento a domicilio mediante interviste semistrutturate a un campione di partecipanti allo studio (motivi dell'abbandono, aspetti comunicativi, pro e contro del campionamento ripetuto)

METODO Lo studio pilota sarà concepito come uno studio prospettico di coorte.

Popolazione studiata;

Criterio di inclusione:

• ≥18 anni di età
• Incluso nel programma di controllo del cancro ovarico/di Falloppio/peritoneale primario presso l'Ospedale Universitario di Uppsala o presso l'Ospedale Universitario di Norrlands, Svezia
• Entro 3 anni dal completamento del trattamento primario per l'EOC di stadio III-IV o dopo il trattamento per la recidiva
• Nessuna evidenza di malattia (CA 125 normale e nessun tumore rilevato alla radiologia o all'esame clinico).
• Possono essere inclusi pazienti in terapia di mantenimento (PARP-inibitori, bevazicumab).

Esclusione: altra diagnosi di cancro entro 2 anni (eccetto cancro della pelle squamoso o basalioma). Di lingua non svedese. Non in grado di comprendere le istruzioni.

Intervento I partecipanti seguiranno il programma standard di follow-up con visita programmata 3-4 volte l'anno. Il follow-up consiste nell'esame fisico (e ginecologico), nell'ecografia transvaginale e nel campionamento di s-CA125.

Al momento dell'inclusione i partecipanti riceveranno informazioni scritte e firmeranno il consenso informato.

Test capillare

Ai partecipanti allo studio verrà chiesto di prelevare un campione di sangue capillare:

• all'inclusione con l'assistenza dell'infermiera dello studio
• a casa mensilmente per un anno o fino alla ricaduta
• in caso di sospetta recidiva Il campione capillare e inviato al laboratorio in una busta fornita ai partecipanti allo studio. Il risultato del test capillare verrà analizzato retrospettivamente e di conseguenza non influenzerà il trattamento, ma sarà utilizzato esclusivamente per scopi di ricerca. I risultati non saranno comunicati ai partecipanti allo studio.

Biobanca di Uppsala Nei pazienti già inclusi con consenso scritto nella biobanca di Uppsala (U-CAN), verranno prelevati campioni di sangue di follow-up secondo la routine della biobanca al momento dell'inclusione e in caso di follow-up (https://www.u- puoi.uu.se).

Fine dello studio Recidiva o dopo un anno di inclusione

Gestione dati

I seguenti dati verranno inseriti e conservati in un database pseudonimizzato (REDCap):

All'inclusione:

• dati del paziente (età, BMI, comorbilità legata al fumo, performance status)
• dati sul tumore (CA125, altri marcatori tumorali, istologia, grado di differenziazione, stadio del tumore, stato BRCA/HRD, risultati radiologici)
• dati di trattamenti precedenti (chirurgici e oncologici).

Alle visite cliniche/recidiva (follow-up pianificato o visite non pianificate):

• Valori CA125
• sintomi e segni di recidiva, inclusa la radiologia
• Data e risultati dei test capillari

Il codice per l'identificazione personale verrà memorizzato in un file separato con password. Pertanto i dati nel database di ricerca non possono essere collegati ai singoli pazienti.

Valutazione di fattibilità

Per valutare la fattibilità e l'accettabilità dello studio, verrà gestito un breve questionario con 5-7 domande per studiare i partecipanti nelle seguenti occasioni:

• Partecipazione in calo
• Drop-off dal protocollo di studio
• Fine dello studio Verranno offerte interviste semi-strutturate a un campione strategico di partecipanti (circa 10) con diverse età e anamnesi medica dopo il completamento dello studio al fine di identificare le insidie ​​e le aree di miglioramento.

Statistiche/potere Con circa 250 donne che soddisfano questi criteri di inclusione presso l'Ospedale Universitario di Uppsala e l'Ospedale Universitario di Norrlands ogni anno, e un tasso di inclusione previsto del 50%, raggiungeremo una popolazione di studio di 125 donne in un anno. Con un abbandono di 25 persone, 100 rimarranno per l'analisi. Circa il 30% di queste donne soffrirà di ricadute durante il periodo di studio. Con circa 10 campioni/partecipante, consideriamo sufficienti 1000 campioni per lo studio pilota.

Analisi Le carte a secco capillari raccolte (Ahlström AutoCollect™) vengono perforate in un'apparecchiatura semiautomatica per i punzoni da analizzare. Le analisi di laboratorio per i biomarcatori delle proteine ​​plasmatiche saranno effettuate presso l'Affinity Proteomics Facility presso SciLifeLab Uppsala, utilizzando un test personalizzato fornito da Olink Proteomics basato sulla quantificazione assoluta. L'accuratezza (sensibilità e specificità) del punteggio di rischio per rilevare la recidiva e la correlazione con s-CA125 saranno calcolate con l'aiuto dell'apprendimento automatico. Un valore limite ottimale per il punteggio del test sarà approssimato nelle curve ROC, sia come aumento individuale (ad esempio un raddoppio del punteggio di rischio più basso) sia a livello di gruppo. Verrà analizzata la differenza temporale tra l'aumento del punteggio del pannello proteico e il rilevamento clinico della recidiva.

Questi risultati verranno utilizzati per il calcolo della potenza e la decisione degli intervalli di campionamento per il prossimo RCT.

Per i pazienti già inclusi nella biobanca di Uppsala con consenso scritto, i campioni di sangue venoso verranno analizzati al follow-up e alla recidiva per poter validare i risultati del capillare nel sangue venoso.

Ulteriori sfide legate all'inclusione e le ragioni dell'abbandono saranno analizzate mediante un breve questionario. Verranno effettuate interviste qualitative con un gruppo selezionato di partecipanti allo studio per esplorare l'esperienza e l'accettabilità dei pazienti e gettare le basi per l'informazione e la comunicazione dei pazienti nell'RCT.

Significato clinico L'ipotesi è che l'analisi più frequente di un pannello proteico specifico per l'EOC porterà a una diagnosi più precoce della recidiva, a un trattamento più precoce e a una prognosi migliore. Inoltre, in futuro, la visione è che le donne possano scegliere tra diverse modalità di follow-up a seconda dei fattori di rischio individuali, delle preferenze personali e delle ragioni logistiche. A lungo termine i risultati della valutazione dell'applicabilità del prelievo di sangue somministrato a domicilio da questo studio possono essere utili anche in altri gruppi di pazienti.