Detecção precoce de recidiva no câncer de ovário usando amostragem capilar caseira e um teste de biomarcador de proteína (FOLL-OV)

Detecção precoce de recidiva no câncer de ovário usando amostragem domiciliar capilar e um teste de biomarcador de proteína multiplex - um estudo piloto

OBJETIVO E OBJETIVOS O câncer epitelial de ovário (EOC) é o mais mortal de todos os cânceres ginecológicos, com 700 casos incidentes por ano na Suécia. Embora quase três em cada quatro mulheres com EOC tenham recaída dentro de 2 a 3 anos, há uma impressionante falta de ensaios prospectivos sobre o acompanhamento otimizado após o tratamento com EOC. O grupo de pesquisa já identificou um painel de proteínas marcadoras plasmáticas com alta precisão para diagnóstico e acompanhamento do câncer de ovário. O objetivo deste estudo piloto é validar o painel de proteínas quanto à sua capacidade de detectar recaídas precoces em pacientes sem sintomas de uma forma fácil de usar e não invasiva, ou seja, uma amostragem capilar administrada em casa. Além disso, os resultados serão a base para um próximo ensaio prospectivo randomizado (ECR) nacional – o ensaio FOLL-OV.

PESQUISA DE CAMPO/RESULTADOS PRELIMINARES Um dos principais objetivos de um programa de acompanhamento é encontrar a recidiva do câncer em um estágio inicial e, assim, aumentar as chances do paciente de obter sucesso no tratamento e de sobrevivência prolongada. No entanto, há uma impressionante falta de estudos prospectivos na área.

Um ECR recente demonstrou uma sobrevida global prolongada em oito meses quando tratada com cirurgia na primeira recidiva, em comparação com apenas quimioterapia; no entanto, o benefício de sobrevivência foi limitado a mulheres onde a ressecção cirúrgica completa foi alcançada (3). Portanto, tornou-se mais importante do que nunca detectar recidivas o mais rápido possível, quando a carga tumoral é limitada.

Atualmente, as Diretrizes Nacionais Suecas para EOC recomendam acompanhamento 3-4 vezes/ano durante os primeiros dois anos após a conclusão do tratamento. O acompanhamento consiste em exame físico (e ginecológico), ultrassonografia transvaginal e muitas vezes é complementado com o biomarcador EOC CA125, mas é opcional. CA125 é um marcador inespecífico e não elevado em todos os tipos de EOC. Numa revisão Cochrane que avaliou estratégias de acompanhamento de mulheres com EOC, apenas um ECR foi incluído e, portanto, são necessários mais ECRs para avaliar diferentes tipos de estratégias de acompanhamento, utilizando resultados como sobrevivência, qualidade de vida (QV), custo e efeitos psicológicos. É importante ressaltar que em dois estudos retrospectivos recentes, quase nenhuma recaída foi detectada exclusivamente no exame físico e a necessidade de visitas regulares à clínica foi questionada em favor de reuniões virtuais com revisão dos sintomas e medições do marcador tumoral.

Claramente, são necessários melhores biomarcadores para recaída de EOC. O grupo de pesquisa desenvolveu recentemente um escore de risco para detecção de EOC baseado na análise de 11 proteínas plasmáticas. Quando validado em duas coortes clínicas independentes, este ensaio apresentou sensibilidade de 0,83/0,91 e especificidade de 0,88/0,92 para separar EOC e condições benignas histológicas. Além disso, demonstramos a possibilidade de rastrear mudanças em relação ao resultado do tratamento e à recaída usando o mesmo escore de risco. Usando aprendizado de máquina, são definidas quatro trajetórias distintas de pontuação de risco, que indicam que seria possível detectar eventos de recaída até 60 dias antes do primeiro evento clinicamente registrado. Estes resultados foram realizados utilizando plasma húmido, mas investigações anteriores mostram que as manchas de sangue seco funcionam bem para análises proteómicas com o ensaio pretendido (PEA), embora seja necessária uma recalibração da pontuação de risco para acomodar as diferenças entre o formato seco e húmido. .

Este estudo piloto, como parte de um projeto de pesquisa clínica maior, visa recalibrar a pontuação de risco e avaliá-la em um ambiente clínico usando uma amostra de sangue capilar domiciliar.

OBJETIVOS/RESULTADO

O estudo piloto será concebido como um estudo de coorte prospectivo com o objetivo de esclarecer as seguintes questões antes do planejamento de um ECR nacional:

• Calibração/validação do escore de risco em amostras de sangue capilar
• Precisão da amostragem domiciliar mensal e Ca125 padrão para diagnóstico de recidiva
• Avaliar a logística na amostragem domiciliar (instruções dos pacientes, registro, comunicação etc.)
• Avaliar a aceitabilidade da amostragem domiciliar por meio de entrevistas semiestruturadas de uma amostra de participantes do estudo (motivos de abandono, aspectos de comunicação, prós e contras da amostragem repetida)

MÉTODO O estudo piloto será concebido como um estudo de coorte prospectivo.

População do estudo;

Critério de inclusão:

• ≥18 anos de idade
• Incluído no programa de controle de câncer de ovário/falópio/peritoneal primário no Hospital Universitário de Uppsala ou no Hospital Universitário de Norrlands, Suécia
• Dentro de 3 anos após a conclusão do tratamento primário para EOC em estágio III-IV, ou após o tratamento para recidiva
• Nenhuma evidência de doença (CA 125 normal e nenhum tumor detectado na radiologia ou exame clínico).
• Pacientes em terapia de manutenção (inibidor de PARP, bevazicumabe) podem ser incluídos.

Exclusão: Outro diagnóstico de câncer dentro de 2 anos (exceto câncer de pele escamoso ou basalioma). Falante não sueco. Não é capaz de entender as instruções.

Intervenção Os participantes seguirão o programa de acompanhamento padrão com visitas agendadas de 3 a 4 vezes/ano. O acompanhamento consiste em exame físico (e ginecológico), ultrassonografia transvaginal e amostragem de s-CA125.

Na inclusão, os participantes receberão informações por escrito e assinarão o consentimento informado.

Teste capilar

Os participantes do estudo serão solicitados a coletar uma amostra de sangue capilar:

• na inclusão com assistência da enfermeira do estudo
• em casa mensalmente durante um ano ou até recaída
• na suspeita de recidiva A amostra capilar é enviada ao laboratório em envelope fornecido aos participantes do estudo. O resultado do teste capilar será analisado retrospectivamente e consequentemente não afetará o tratamento, mas será utilizado apenas para fins de pesquisa. Os resultados não serão comunicados aos participantes do estudo.

Biobanco de Uppsala Em pacientes já incluídos com consentimento por escrito no biobanco de Uppsala (U-CAN), amostras de sangue de acompanhamento serão coletadas de acordo com a rotina do biobanco na inclusão e em caso de acompanhamento (https://www.u- pode.uu.se).

Fim do estudo Recaída ou após um ano de inclusão

Gestão de dados

Os seguintes dados serão inseridos e armazenados em um banco de dados pseudonimizado (REDCap):

Na inclusão:

• dados do paciente (idade, IMC, comorbidade de tabagismo, status de desempenho)
• dados tumorais (CA125, outros marcadores tumorais, histologia, grau de diferenciação, estágio do tumor, status BRCA/HRD, achados radiológicos)
• dados de tratamento anterior (cirúrgico e oncológico).

Nas consultas clínicas/recidiva (acompanhamento planejado ou visitas não planejadas):

• Valores CA125
• sintomas e sinais de recidiva, incluindo radiologia
• Data e resultados dos testes capilares

O código de identificação pessoal será armazenado em arquivo separado com senha. Portanto, os dados do banco de dados de pesquisa não podem ser vinculados a pacientes individuais.

Avaliação de viabilidade

Para avaliar a viabilidade e aceitabilidade do estudo, um questionário resumido com 5 a 7 perguntas será aplicado aos participantes do estudo nas seguintes ocasiões:

• Participação em declínio
• Desistência do protocolo de estudo
• Fim do estudo Serão oferecidas entrevistas semiestruturadas a uma amostra estratégica de participantes (cerca de 10) com diversas idades, histórico médico após a conclusão do estudo, a fim de identificar armadilhas e áreas de melhoria.

Estatísticas/poder Com aproximadamente 250 mulheres preenchendo esses critérios de inclusão no Hospital Universitário de Uppsala e no Hospital Universitário de Norrlands anualmente, e uma taxa de inclusão prevista de 50%, alcançaremos uma população de estudo de 125 mulheres em um ano. Com a desistência de 25 pessoas, 100 permanecerão para análise. Cerca de 30% dessas mulheres sofrerão recaídas durante o período do estudo. Com aproximadamente 10 amostras/participante, consideramos 1000 amostras suficientes para o estudo piloto.

Análises Os cartões secos capilares coletados (Ahlström AutoCollect™) são puncionados em equipamento semiautomático para que os punções sejam analisados. As análises laboratoriais dos biomarcadores de proteínas plasmáticas serão realizadas no Affinity Proteomics Facility do SciLifeLab Uppsala, utilizando um ensaio personalizado fornecido pela Olink Proteomics com base na quantificação absoluta. A precisão (sensibilidade e especificidade) da pontuação de risco para detectar recaída e a correlação com s-CA125 será calculada com auxílio de aprendizado de máquina. Um valor de corte ideal para a pontuação do teste será aproximado em curvas ROC, seja como um aumento individual (por exemplo, uma duplicação da pontuação de risco mais baixa) ou a nível de grupo. A diferença de tempo entre o aumento na pontuação do painel de proteínas e a detecção clínica de recorrência será analisada.

Esses resultados serão usados ​​para cálculo de poder e decisão de intervalos de amostragem para o próximo ECR.

Para pacientes já incluídos no biobanco de Uppsala com consentimento por escrito, amostras de sangue venoso serão analisadas no acompanhamento e recidiva para poder validar os resultados do capilar no sangue venoso.

Outros desafios com a inclusão e as razões do abandono serão analisados ​​através de um questionário resumido. Entrevistas qualitativas com um grupo selecionado de participantes do estudo serão realizadas para explorar a experiência e aceitabilidade do paciente e estabelecer as bases para a informação e comunicação do paciente no RCT.

Significado clínico A hipótese é que a análise mais frequente de um painel de proteínas específico para EOC levará a uma detecção mais precoce de recidiva, tratamento mais precoce e um melhor prognóstico. Além disso, no futuro, a visão é que as mulheres possam escolher entre diferentes formas de acompanhamento, dependendo dos factores de risco individuais, preferências pessoais e razões logísticas. A longo prazo, os resultados da avaliação da aplicabilidade da amostragem de sangue administrada em casa deste estudo também podem ser úteis noutros grupos de pacientes.