모세혈관 홈샘플링과 단백질 바이오마커 테스트를 이용한 난소암 재발의 조기 발견 (FOLL-OV)

모세혈관 홈 샘플링과 다중 단백질 바이오마커 테스트를 이용한 난소암 재발의 조기 발견 - 파일럿 연구

목적 및 목표 상피성 난소암(EOC)은 모든 부인과 암 중에서 가장 치명적인 암으로, 스웨덴에서 연간 700건의 발병 사례가 발생합니다. EOC가 재발한 여성 4명 중 거의 3명이 2~3년 이내에 EOC 치료 후 최적화된 후속 조치에 대한 전향적 임상시험이 현저히 부족합니다. 연구팀은 앞서 난소암 진단 및 추적관찰을 위한 정확도가 높은 혈장 표지 단백질 패널을 확인한 바 있다. 이 파일럿 연구의 목적은 사용자 친화적이고 비침습적인 방식, 즉 가정에서 관리하는 모세혈관 샘플링을 통해 증상이 없는 환자의 조기 재발을 감지할 수 있는 단백질 패널의 능력을 검증하는 것입니다. 또한, 이 결과는 곧 진행될 국가 전향적 무작위 시험(RCT)인 FOLL-OV 시험의 기초가 될 것입니다.

현장 조사/예비 결과 후속 조치 프로그램의 주요 목적 중 하나는 암 재발을 조기에 발견하여 환자의 성공적인 치료 및 생존 기간 연장 가능성을 높이는 것입니다. 그러나 해당 분야에 대한 전향적 연구는 현저히 부족합니다.

최근 RCT에서는 화학요법 단독에 비해 첫 번째 재발 시 수술로 치료할 때 전체 생존 기간이 8개월 연장되는 것으로 나타났습니다. 그러나 생존 혜택은 완전한 수술 절제가 달성된 여성으로 제한되었습니다(3). 따라서 종양 부담이 제한된 경우 현실적으로 가능한 한 빨리 재발을 감지하는 것이 그 어느 때보다 중요해졌습니다.

현재 EOC에 대한 스웨덴 국가 지침에서는 치료 완료 후 처음 2년 동안 연간 3~4회 추적 관찰을 권장합니다. 후속 조치는 신체(및 부인과) 검사, 질경유 초음파로 구성되며 EOC 바이오마커 CA125로 여러 번 보완되지만 이는 선택 사항입니다. CA125는 비특이적 표지이며 모든 유형의 EOC에서 상승하지 않습니다. EOC가 있는 여성의 후속 전략을 평가하는 Cochrane 검토에는 단 하나의 RCT만 포함되었으므로 생존, 삶의 질(QoL), 비용과 같은 결과를 사용하여 다양한 유형의 후속 전략을 평가하기 위해 추가 RCT가 필요합니다. 그리고 심리적 효과. 중요한 것은 최근 두 건의 후향적 연구에서 신체 검사에서만 재발이 거의 발견되지 않았으며 정기적인 병원 방문의 필요성에 대해 의문을 제기하고 증상을 검토하고 종양 표지자를 측정하는 가상 회의를 선호한다는 것입니다.

분명히 EOC 재발에 대한 더 나은 바이오마커가 필요합니다. 연구팀은 최근 11가지 혈장 단백질 분석을 바탕으로 EOC 검출 위험 점수를 개발했습니다. 두 개의 독립적인 임상 코호트에서 검증되었을 때, 이 분석은 0.83/0.91의 민감도와 0.88/0.92의 특이도를 나타냈습니다. EOC와 조직학적 양성 조건을 분리하기 위한 것입니다. 또한 동일한 위험 점수를 사용하여 치료 결과 및 재발과 관련된 변화를 추적할 수 있는 가능성을 입증했습니다. 기계 학습을 사용하여 4개의 고유한 위험 점수 궤적이 정의되었으며, 이는 임상적으로 기록된 첫 번째 사건이 발생하기 최대 60일 전에 재발 사건을 감지하는 것이 가능할 수 있음을 나타냅니다. 이러한 결과는 습식 혈장을 사용하여 수행되었지만 이전 조사에서는 건식 형식과 습식 형식 간의 차이를 수용하기 위해 위험 점수를 재보정해야 하지만 건조 혈액 반점은 의도된 분석(PEA)을 사용한 단백질체학 분석에 잘 작동하는 것으로 나타났습니다. .

대규모 임상 연구 프로젝트의 일부인 이 파일럿 연구는 위험 점수를 재보정하고 가정에서 모세혈관 혈액 샘플링을 사용하여 임상 환경에서 이를 평가하는 것을 목표로 합니다.

목표/결과

예비 연구는 국가 RCT를 계획하기 전에 다음 질문을 명확히 하기 위한 전향적 코호트 연구로 설계될 것입니다.

• 모세혈관 샘플의 위험 점수 보정/검증
• 재발 진단을 위한 월별 가정 샘플링 및 표준 Ca125의 정확도
• 가정 샘플링의 물류(환자 지시, 등록, 의사소통 등)를 평가합니다.
• 연구 참여자 표본에 대한 반구조적 인터뷰를 통해 가정 표본 추출의 수용 가능성을 평가합니다(중퇴 이유, 의사소통 측면, 반복 표본 추출의 장단점).

방법 파일럿 연구는 전향적 코호트 연구로 설계됩니다.

연구 인구;

포함 기준:

• ≥18세
• 웁살라 대학병원 또는 스웨덴 Norrlands 대학병원의 난소암/나팔암/원발성 복막암 관리 프로그램에 포함됨
• III-IV기 EOC에 대한 일차 치료 완료 후 3년 이내 또는 재발 치료 후 3년 이내
• 질병의 증거가 없습니다(정상 CA 125이고 방사선학 또는 임상 검사에서 종양이 발견되지 않음).
• 유지 요법(PARP 억제제, 베바지쿠맙)을 받고 있는 환자가 포함될 수 있습니다.

제외: 2년 이내에 기타 암 진단을 받은 경우(편평 피부암 또는 기저종 제외). 스웨덴어를 사용하지 않습니다. 지시사항을 이해할 수 없습니다.

개입 참가자는 연간 3-4회 예정된 방문으로 표준 후속 프로그램을 따르게 됩니다. 후속 조치는 신체(및 부인과) 검사, 질경유 초음파, s-CA125 샘플링으로 구성됩니다.

포함 시 참가자는 서면 정보를 받고 사전 동의에 서명합니다.

모세관 테스트

연구 참가자는 모세혈관 혈액 샘플을 채취해야 합니다.

• 포함 시 연구 간호사의 도움을 받아
• 1년 동안 또는 재발할 때까지 매월 집에서
• 재발이 의심되는 경우 모세혈관 샘플을 연구 참가자에게 제공된 봉투에 담아 실험실로 보냈습니다. 모세혈관 검사 결과는 후향적으로 분석되므로 치료에 영향을 미치지 않으며, 연구 목적으로만 사용됩니다. 결과는 연구 참가자에게 전달되지 않습니다.

웁살라 바이오뱅크 웁살라 바이오뱅크(U-CAN)에 이미 서면 동의를 받은 환자의 경우, 포함 시 바이오뱅크 루틴에 따라 추적 혈액 샘플을 채취합니다(https://www.u- can.uu.se).

연구 종료 재발 또는 포함 1년 후

데이터 관리

다음 데이터가 가명화된 데이터베이스(REDCap)에 입력되고 저장됩니다.

포함 시:

• 환자 데이터(연령, BMI, 흡연 동반질환, 수행도 상태)
• 종양 데이터(CA125, 기타 종양 표지자, 조직학, 분화 등급, 종양 단계, BRCA/HRD 상태, 방사선 소견)
• 이전 치료 데이터(수술 및 종양학).

임상 방문/재발 시(계획된 후속 조치 또는 계획되지 않은 방문):

• CA125 값
• 방사선과를 포함한 증상 및 재발 징후
• 모세혈관 테스트 날짜 및 결과

개인식별코드는 비밀번호와 함께 별도의 파일로 저장됩니다. 따라서 연구 데이터베이스의 데이터는 개별 환자와 연결될 수 없습니다.

타당성 평가

연구의 타당성과 수용성을 평가하기 위해 다음과 같은 경우에 연구 참가자에게 5-7개의 질문으로 구성된 간단한 설문지가 처리됩니다.

• 참여 감소
• 연구 프로토콜에서 중단
• 연구 종료 함정과 개선 영역을 식별하기 위해 연구 완료 후 다양한 연령, 병력을 가진 전략적 샘플 참가자(약 10명)에게 반구조화된 인터뷰가 제공됩니다.

통계/능력 매년 Uppsala 대학 병원과 Norrlands 대학 병원에서 이러한 포함 기준을 충족하는 대략 250명의 여성과 50%의 예상 포함 비율을 통해 우리는 1년 안에 125명의 여성 연구 모집단에 도달할 것입니다. 25명이 탈락하면 100명이 분석을 위해 남게 된다. 이들 여성 중 약 30%는 연구 기간 동안 재발로 고통받게 됩니다. 참가자당 약 10개의 샘플이 있으면 파일럿 연구에 충분한 1000개의 샘플이 있다고 간주됩니다.

분석 수집된 모세관 드라이 카드(Ahlström AutoCollect™)는 분석할 펀치용 반자동 장비에서 펀칭됩니다. 혈장 단백질 바이오마커에 대한 실험실 분석은 절대 정량화를 기반으로 Olink Proteomics에서 제공하는 맞춤형 분석을 사용하여 SciLifeLab Uppsala의 Affinity Proteomics Facility에서 수행됩니다. 재발을 탐지하기 위한 위험 점수의 정확도(민감도 및 특이성)와 s-CA125와의 상관관계는 기계 학습의 도움을 받아 계산됩니다. 테스트 점수에 대한 최적의 컷오프 값은 개별 증가(예: 가장 낮은 위험 점수의 두 배) 또는 그룹 수준에서 ROC 곡선으로 근사화됩니다. 단백질 패널 점수의 상승과 재발의 임상적 검출 사이의 시간차를 분석할 것입니다.

이 결과는 향후 RCT의 전력 계산 및 샘플링 간격 결정에 사용됩니다.

서면 동의를 받아 이미 웁살라 바이오뱅크에 포함된 환자의 경우, 정맥혈 내 모세혈관 결과를 검증할 수 있도록 추적 관찰 및 재발 시 정맥혈 샘플을 분석합니다.

포함에 대한 추가 문제와 탈락 이유는 간단한 설문지를 통해 분석됩니다. 환자 경험과 수용성을 탐구하고 RCT에서 환자 정보 및 의사소통의 기반을 마련하기 위해 선택된 연구 참가자 그룹과의 질적 인터뷰가 수행됩니다.

임상적 중요성 EOC에 특이적인 단백질 패널을 더 자주 분석하면 재발을 조기에 발견하고, 조기에 치료하고, 더 나은 예후를 얻을 수 있다는 가설이 있습니다. 또한 미래에는 여성이 개인의 위험 요인, 개인 선호도 및 물류상의 이유에 따라 다양한 후속 조치 방법 중에서 선택할 수 있다는 비전이 있습니다. 장기적으로 본 연구의 가정투여 채혈 적용 가능성 평가 결과는 다른 환자군에서도 유용하게 활용될 수 있다.