Detección temprana de recaída en el cáncer de ovario mediante muestreo capilar capilar y una prueba de biomarcadores de proteínas (FOLL-OV)

Detección temprana de la recaída en el cáncer de ovario mediante muestreo capilar domiciliario y una prueba de biomarcadores de proteínas múltiples: un estudio piloto

PROPÓSITO Y OBJETIVOS El cáncer epitelial de ovario (COE) es el más mortal de todos los cánceres ginecológicos, con 700 casos incidentes por año en Suecia. Aunque casi tres de cada cuatro mujeres con COE recaen en un plazo de 2 a 3 años, existe una sorprendente falta de ensayos prospectivos sobre el seguimiento optimizado después del tratamiento con COE. El grupo de investigación ha identificado previamente un panel de proteínas marcadoras plasmáticas con alta precisión para el diagnóstico y seguimiento del cáncer de ovario. El objetivo de este estudio piloto es validar el panel de proteínas por su capacidad para detectar recaídas tempranas en pacientes asintomáticos de una manera fácil de usar y no invasiva, es decir, un muestreo capilar administrado en el hogar. Además, los resultados serán la base para un próximo ensayo aleatorizado (ECA) prospectivo nacional: el ensayo FOLL-OV.

ESTUDIO DE CAMPO/RESULTADOS PRELIMINARES Uno de los principales propósitos de un programa de seguimiento es encontrar la recaída del cáncer en una etapa temprana y así mejorar las posibilidades del paciente de un tratamiento exitoso y una supervivencia prolongada. Sin embargo, hay una sorprendente falta de estudios prospectivos en este campo.

Un ECA reciente demostró una supervivencia general prolongada de ocho meses cuando se trató con cirugía en la primera recaída, en comparación con la quimioterapia sola; sin embargo, el beneficio de supervivencia se limitó a las mujeres en las que se logró la resección quirúrgica completa (3). Por lo tanto, se ha vuelto más importante que nunca detectar la recaída lo antes posible, cuando la carga tumoral es limitada.

En la actualidad, las directrices nacionales suecas para la COE recomiendan un seguimiento de 3 a 4 veces al año durante los dos primeros años después de completar el tratamiento. El seguimiento consiste en examen físico (y ginecológico), ecografía transvaginal y muchas veces se complementa con el biomarcador COE CA125, pero este es opcional. CA125 es un marcador inespecífico y no está elevado en todos los tipos de COE. En una revisión Cochrane que evaluó las estrategias de seguimiento de mujeres con COE, solo se incluyó un ECA y, por lo tanto, se necesitan más ECA para evaluar diferentes tipos de estrategias de seguimiento, utilizando resultados como supervivencia, calidad de vida (CdV), costo y efectos psicológicos. Es importante destacar que en dos estudios retrospectivos recientes, casi no se detectaron recaídas exclusivamente en el examen físico y se cuestionó la necesidad de visitas periódicas a la clínica a favor de reuniones virtuales con revisión de síntomas y mediciones de marcadores tumorales.

Claramente, se necesitan mejores biomarcadores para la recaída del COE. El grupo de investigación ha desarrollado recientemente una puntuación de riesgo para la detección de COE basada en el análisis de 11 proteínas plasmáticas. Cuando se validó en dos cohortes clínicas independientes, este ensayo mostró una sensibilidad de 0,83/0,91 y una especificidad de 0,88/0,92. para separar EOC y condiciones histológicas benignas. Además, hemos demostrado la posibilidad de realizar un seguimiento de los cambios en relación con el resultado del tratamiento y la recaída utilizando la misma puntuación de riesgo. Utilizando el aprendizaje automático, se definen cuatro trayectorias distintas de puntuación de riesgo, que indican que podría ser posible detectar eventos de recaída hasta 60 días antes del primer evento registrado clínicamente. Estos resultados se realizaron utilizando plasma húmedo, pero investigaciones anteriores muestran que las gotas de sangre seca funcionan bien para análisis proteómicos con el ensayo previsto (PEA), aunque se necesita una recalibración de la puntuación de riesgo para adaptarse a las diferencias entre el formato seco y húmedo. .

Este estudio piloto, como parte de un proyecto de investigación clínica más amplio, tiene como objetivo recalibrar la puntuación de riesgo y evaluarla en un entorno clínico mediante una toma de muestras de sangre capilar en el hogar.

OBJETIVOS/RESULTADO

El estudio piloto se diseñará como un estudio de cohorte prospectivo con el objetivo de aclarar las siguientes preguntas antes de planificar un ECA nacional:

• Calibración/validación del puntaje de riesgo en muestras de sangre capilar
• Precisión del muestreo domiciliario mensual y del Ca125 estándar para el diagnóstico de recaída
• Evaluar la logística del muestreo domiciliario (instrucciones de los pacientes, registro, comunicación, etc.)
• Evaluar la aceptabilidad del muestreo domiciliario mediante entrevistas semiestructuradas de una muestra de participantes del estudio (razones del abandono, aspectos de comunicación, ventajas y desventajas del muestreo repetido)

MÉTODO El estudio piloto se diseñará como un estudio de cohorte prospectivo.

Población de estudio;

Criterios de inclusión:

• ≥18 años de edad
• Incluido en el programa de control del cáncer de ovario/Falopio/peritoneal primario en el Hospital Universitario de Uppsala o en el Hospital Universitario de Norrlands, Suecia.
• Dentro de los 3 años posteriores a la finalización del tratamiento primario para el COE en estadio III-IV, o después del tratamiento por recaída
• No hay evidencia de enfermedad (CA 125 normal y no se detectó tumor en radiología o examen clínico).
• Se pueden incluir pacientes en terapia de mantenimiento (inhibidor de PARP, bevazicumab).

Exclusión: Otro diagnóstico de cáncer dentro de los 2 años (excepto cáncer de piel escamoso o basalioma). No habla sueco. No es capaz de entender las instrucciones.

Intervención Los participantes seguirán el programa de seguimiento estándar con visitas programadas 3-4 veces al año. El seguimiento consiste en examen físico (y ginecológico), ecografía transvaginal y toma de muestras de s-CA125.

En el momento de la inclusión, los participantes recibirán información escrita y firmarán el consentimiento informado.

prueba capilar

A los participantes del estudio se les pedirá que tomen una muestra de sangre capilar:

• en el momento de la inclusión con la asistencia de la enfermera del estudio
• en casa mensualmente durante un año o hasta la recaída
• ante sospecha de recaída La muestra capilar y enviada al laboratorio en un sobre entregado a los participantes del estudio. El resultado de la prueba capilar se analizará retrospectivamente y, en consecuencia, no afectará al tratamiento, sino que se utilizará únicamente con fines de investigación. Los resultados no serán comunicados a los participantes del estudio.

Biobanco de Uppsala En pacientes ya incluidos con consentimiento por escrito en el biobanco de Uppsala (U-CAN), se tomarán muestras de sangre de seguimiento de acuerdo con la rutina del biobanco en el momento de la inclusión y en caso de seguimiento (https://www.u- can.uu.se).

Fin del estudio Recaída o después de un año de inclusión

Gestión de datos

Los siguientes datos serán ingresados ​​y almacenados en una base de datos seudonimizada (REDCap):

En inclusión:

• datos del paciente (edad, IMC, comorbilidad por tabaquismo, estado funcional)
• datos del tumor (CA125, otros marcadores tumorales, histología, grado de diferenciación, estadio del tumor, estado de BRCA/HRD, hallazgos radiológicos)
• Datos de tratamientos previos (quirúrgicos y oncológicos).

En visitas clínicas/recaída (seguimiento planificado o visitas no planificadas):

• Valores CA125
• Síntomas y signos de recaída, incluida la radiología.
• Fecha y resultados de las pruebas capilares.

El código de identificación personal se almacenará en un archivo independiente con contraseña. Por lo tanto, los datos de la base de datos de investigación no pueden vincularse a pacientes individuales.

Evaluación de viabilidad

Para evaluar la viabilidad y aceptabilidad del estudio, se entregará un cuestionario breve con 5 a 7 preguntas a los participantes del estudio en las siguientes ocasiones:

• Participación decreciente
• Abandono del protocolo del estudio
• Fin del estudio Se ofrecerán entrevistas semiestructuradas a una muestra estratégica de participantes (alrededor de 10) con diferentes edades e historial médico después de completar el estudio para identificar dificultades y áreas de mejora.

Estadísticas/poder Con aproximadamente 250 mujeres que cumplen estos criterios de inclusión en el Hospital Universitario de Uppsala y el Hospital Universitario de Norrlands anualmente, y una tasa de inclusión prevista del 50%, llegaremos a una población de estudio de 125 mujeres en un año. Con un abandono de 25 personas, quedarán 100 para análisis. Alrededor del 30% de estas mujeres sufrirán una recaída durante el período del estudio. Con aproximadamente 10 muestras por participante, consideramos que 1000 muestras son suficientes para el estudio piloto.

Análisis Las tarjetas secas capilares recogidas (Ahlström AutoCollect™) se perforan en un equipo semiautomático para que se analicen los punzones. Los análisis de laboratorio para los biomarcadores de proteínas plasmáticas se llevarán a cabo en las instalaciones de Affinity Proteomics en SciLifeLab Uppsala, utilizando un ensayo personalizado proporcionado por Olink Proteomics basado en la cuantificación absoluta. La precisión (sensibilidad y especificidad) de la puntuación de riesgo para detectar recaídas y la correlación con s-CA125 se calcularán con la ayuda del aprendizaje automático. Se aproximará un valor de corte óptimo para la puntuación de la prueba en curvas ROC, ya sea como un aumento individual (por ejemplo, una duplicación de la puntuación de riesgo más baja) o a nivel de grupo. Se analizará la diferencia de tiempo entre el aumento en la puntuación del panel de proteínas y la detección clínica de recurrencia.

Estos resultados se utilizarán para el cálculo del poder estadístico y la decisión de intervalos de muestreo para el próximo ECA.

Para los pacientes ya incluidos en el biobanco de Uppsala con consentimiento por escrito, se analizarán muestras de sangre venosa en el seguimiento y recaída para poder validar los resultados de sangre capilar en venosa.

Se analizarán otros desafíos con la inclusión y los motivos del abandono mediante un cuestionario breve. Se llevarán a cabo entrevistas cualitativas con un grupo seleccionado de participantes del estudio para explorar la experiencia y la aceptabilidad del paciente y sentar las bases para la información y comunicación del paciente en el ECA.

Importancia clínica La hipótesis es que un análisis más frecuente de un panel de proteínas específico para COE conducirá a una detección más temprana de la recaída, un tratamiento más temprano y un mejor pronóstico. Además, en el futuro, la visión es que las mujeres puedan elegir entre diferentes formas de seguimiento dependiendo de los factores de riesgo individuales, las preferencias personales y las razones logísticas. A largo plazo, los resultados de la evaluación de la aplicabilidad de la toma de muestras de sangre administrada en el domicilio de este estudio también pueden ser útiles en otros grupos de pacientes.