Tidlig påvisning af tilbagefald i ovariecancer ved hjælp af kapillær hjemmeprøvetagning og en proteinbiomarkørtest (FOLL-OV)

Tidlig påvisning af tilbagefald i kræft i æggestokkene ved hjælp af kapillær hjemmeprøvetagning og en multipleks proteinbiomarkørtest - en pilotundersøgelse

FORMÅL OG MÅL Epitelial ovariecancer (EOC) er den dødeligste af alle gynækologiske kræftformer med 700 hændelser om året i Sverige. Selvom næsten tre ud af fire kvinder med EOC-tilbagefald inden for 2-3 år, er der en påfaldende mangel på prospektive forsøg med optimeret opfølgning efter EOC-behandling. Forskergruppen har tidligere identificeret et plasmamarkørproteinpanel med høj nøjagtighed til diagnosticering og opfølgning af æggestokkræft. Målet med dette pilotstudie er at validere proteinpanelet for dets evne til at detektere tidligt tilbagefald hos symptomfrie patienter på en brugervenlig, ikke-invasiv måde, dvs. en hjemmeadministreret kapillærprøve. Yderligere vil resultaterne være grundlaget for et kommende nationalt prospektivt randomiseret forsøg (RCT) - FOLL-OV forsøget.

UNDERSØGELSE AF FELT/FORELØBIGE RESULTATER Et af hovedformålene med et opfølgningsprogram er at finde kræfttilbagefald på et tidligt tidspunkt og derved forbedre patientens chance for vellykket behandling og forlænget overlevelse. Alligevel er der en slående mangel på prospektive undersøgelser på området.

En nylig RCT viste otte måneders forlænget samlet overlevelse ved behandling med kirurgi ved første tilbagefald sammenlignet med kemoterapi alene, men overlevelsesfordelen var dog begrænset til kvinder, hvor fuldstændig kirurgisk resektion blev opnået (3). Derfor er det blevet vigtigere end nogensinde at opdage tilbagefald så hurtigt som realistisk muligt, når tumorbyrden er begrænset.

For nuværende anbefaler de svenske nationale retningslinjer for EOC opfølgning 3-4 gange om året i løbet af de første to år efter afsluttet behandling. Opfølgningen består af fysisk (og gynækologisk) undersøgelse, transvaginal ultralyd, og er mange gange suppleret med EOC biomarkøren CA125, men dette er valgfrit. CA125 er en uspecifik markør og ikke forhøjet i alle typer EOC. I en Cochrane-gennemgang, der evaluerede opfølgningsstrategier for kvinder med EOC, blev kun én RCT inkluderet, og der er derfor behov for yderligere RCT'er for at evaluere forskellige typer af opfølgningsstrategier ved hjælp af resultater som overlevelse, livskvalitet (QoL), omkostninger og psykologiske effekter. Det er vigtigt, at der i to nyere retrospektive undersøgelser næsten ikke blev påvist tilbagefald udelukkende ved fysisk undersøgelse, og behovet for regelmæssige klinikbesøg blev sat spørgsmålstegn ved til fordel for virtuelle møder med gennemgang af symptomer og målinger af tumormarkør.

Det er klart, at der er behov for bedre biomarkører for EOC-tilbagefald. Forskergruppen har for nylig udviklet en risikoscore til påvisning af EOC baseret på analyse af 11 plasmaproteiner. Ved validering i to uafhængige kliniske kohorter viste dette assay en sensitivitet på 0,83/0,91 og specificitet på 0,88/0,92 til adskillelse af EOC og histologiske benigne tilstande. Yderligere har vi demonstreret muligheden for at spore ændringer i forhold til behandlingsresultat og tilbagefald ved hjælp af samme risikoscore. Ved hjælp af maskinlæring defineres fire distinkte risikoscore-baner, der indikerer, at det kunne være muligt at detektere tilbagefaldsbegivenheder op til 60 dage før den første klinisk registrerede hændelse. Disse resultater blev udført ved hjælp af vådt plasma, men tidligere undersøgelser viser, at tørrede blodpletter fungerer godt til proteomiske analyser med det tilsigtede assay (PEA), selvom en re-kalibrering af risiko-score er nødvendig for at imødekomme forskelle mellem det tørre og våde format .

Denne pilotundersøgelse, som en del af et større klinisk forskningsprojekt, har til formål at re-kalibrere risiko-score og vurdere det i et klinisk miljø ved hjælp af en hjemmebaseret kapillær blodprøvetagning.

MÅL/ RESULTAT

Pilotstudiet vil blive designet som et prospektivt kohortestudie med det formål at afklare følgende spørgsmål inden planlægning af en national RCT:

• Kalibrering/validering af risikoscore i kapillære blodprøver
• Nøjagtighed af månedlig hjemmeprøvetagning og standard Ca125 til diagnosticering af tilbagefald
• Evaluer logistikken i hjemmeprøvetagning (patientanvisninger, registrering, kommunikation osv.)
• Evaluer acceptabiliteten af ​​hjemmeprøvetagning ved semistrukturerede interviews af et udvalg af undersøgelsesdeltagere (årsager til frafald, kommunikationsaspekter, fordele og ulemper ved gentagne prøveudtagninger)

METODE Pilotstudiet vil blive udformet som et prospektivt kohortestudie.

Undersøgelsespopulation;

Inklusionskriterier:

• ≥18 år
• Inkluderet i kontrolprogrammet for ovarie-/æggeleder/primær peritoneal cancer på Uppsala Universitetshospital eller på Norrlands Universitetshospital, Sverige
• Inden for 3 år efter afsluttet primær behandling for fase III-IV EOC, eller efter behandling for tilbagefald
• Ingen tegn på sygdom (normal CA 125 og ingen tumor påvist ved radiologi eller klinisk undersøgelse).
• Patienter i vedligeholdelsesbehandling (PARP-hæmmer, bevazicumab) kan inkluderes.

Udelukkelse: Anden kræftdiagnose inden for 2 år (undtagen pladehudkræft eller basaliom). Ikke-svensktalende. Ikke i stand til at forstå instruktionerne.

Intervention Deltagerne vil følge standard opfølgningsprogram med planlagt besøg 3-4 gange/år. Opfølgningen består af fysisk (og gynækologisk) undersøgelse, transvaginal ultralyd og prøveudtagning af s-CA125.

Ved inklusion vil deltagerne modtage skriftlig information og underskrive informeret samtykke.

Kapillær test

Undersøgelsesdeltagere vil blive bedt om at tage en kapillær blodprøve:

• ved inklusion med bistand fra studiesygeplejerske
• hjemme månedligt i løbet af et år eller indtil tilbagefald
• ved mistanke om tilbagefald Kapillærprøven og sendes ind til laboratoriet i en kuvert udleveret til forsøgsdeltagerne. Resultatet af kapillartesten vil blive retrospektivt analyseret og vil derfor ikke påvirke behandlingen, men udelukkende bruges til forskningsformål. Resultaterne vil ikke blive kommunikeret til undersøgelsens deltagere.

Uppsala biobank Hos patienter, der allerede er inkluderet med skriftligt samtykke i Uppsala biobank (U-CAN), vil der blive taget opfølgende blodprøver i henhold til biobankrutinen ved inklusion og i tilfælde af opfølgning (https://www.u- can.uu.se).

Slut på studiet Tilbagefald eller efter et års inklusion

Datastyring

Følgende data vil blive indtastet og gemt i en pseudonymiseret database (REDCap):

Ved inklusion:

• patientdata (alder, BMI, rygekomorbiditet, præstationsstatus)
• tumordata (CA125, andre tumormarkører, histologi, differentieringsgrad, tumorstadie, BRCA/HRD-status, radiologifund)
• tidligere behandlingsdata (kirurgiske og onkologiske).

Ved kliniske besøg/tilbagefald (planlagt opfølgning eller uplanlagte besøg):

• CA125 værdier
• symptomer og tegn på tilbagefald, herunder radiologi
• Dato og resultater af kapillærprøver

Koden til personlig identifikation vil blive gemt i en separat fil med adgangskode. Data i forskningsdatabasen kan derfor ikke knyttes til individuelle patienter.

Vurdering af gennemførlighed

For at evaluere undersøgelsens gennemførlighed og acceptabilitet vil et kort spørgeskema med 5-7 spørgsmål blive håndteret til undersøgelsens deltagere ved følgende lejligheder:

• Faldende deltagelse
• Frafald fra studieprotokol
• Undersøgelsens afslutning Et semistruktureret interview vil blive tilbudt et strategisk udvalg af deltagere (omkring 10) med forskellig alder og medicinsk historie efter afslutningen af ​​undersøgelsen for at identificere faldgruber og forbedringsområder.

Statistik/styrke Med cirka 250 kvinder, der opfylder disse inklusionskriterier på Uppsala Universitetshospital og Norrlands Universitetshospital årligt, og en forventet inklusionsrate på 50 %, vil vi nå en undersøgelsespopulation på 125 kvinder på et år. Med et frafald på 25 personer vil der være 100 tilbage til analyse. Omkring 30 % af disse kvinder vil lide af tilbagefald i løbet af undersøgelsesperioden. Med cirka 10 prøver/deltager anser vi 1000 prøver for tilstrækkelige til pilotstudiet.

Analyser De opsamlede kapillære tørkort (Ahlström AutoCollect™) udstanses i et semi-automatisk udstyr til stansninger, der skal analyseres. Laboratorieanalyserne for plasmaproteinbiomarkørerne vil blive udført på Affinity Proteomics Facility på SciLifeLab Uppsala, ved hjælp af et tilpasset assay leveret af Olink Proteomics baseret på absolut kvantificering. Nøjagtigheden (sensitivitet og specificitet) af risikoscoren for at detektere tilbagefald og korrelationen med s-CA125 vil blive beregnet ved hjælp af maskinlæring. En optimal afskæringsværdi for testscore vil blive tilnærmet i ROC-kurver, enten som en individuel stigning (for eksempel en fordobling af laveste risikoscore) eller på gruppeniveau. Tidsforskellen mellem stigning i proteinpanelets score og klinisk påvisning af tilbagefald vil blive analyseret.

Disse resultater vil blive brugt til effektberegning og beslutning om prøvetagningsintervaller for den kommende RCT.

For patienter, der allerede er inkluderet i Uppsala biobank med skriftligt samtykke, vil venøse blodprøver blive analyseret ved opfølgning og tilbagefald for at kunne validere resultaterne fra kapillær i venøst ​​blod.

Yderligere udfordringer med inklusion, årsager til frafald vil blive analyseret ved kortformigt spørgeskema. Kvalitative interviews med en udvalgt gruppe af undersøgelsesdeltagere vil blive udført for at udforske patientoplevelse og accept og lægge grundlaget for patientinformation og kommunikation i RCT.

Klinisk betydning Hypotesen er, at hyppigere analyse af et proteinpanel specifikt for EOC vil føre til tidligere påvisning af tilbagefald, tidligere behandling og en bedre prognose. Derudover er visionen i fremtiden, at kvinder kan vælge mellem forskellige måder at følge op på afhængigt af individuelle risikofaktorer, personlige præferencer og logistiske årsager. På lang sigt kan resultaterne af evalueringen af ​​anvendeligheden af ​​hjemmeadministrerede blodprøver fra denne undersøgelse også være nyttige i andre patientgrupper.