MSS 当初切除不能な転移性結腸直腸癌におけるセルプルリマブとの併用に続いて、mFOLFOX6 および HLX04 レジメンで導入される一次治療
MSS 当初切除不能な転移性結腸直腸癌におけるセルプルリマブとの併用後の mFOLFOX6 および HLX04 レジメンによる一次治療の有効性と安全性：前向き多施設ランダム化対照試験（ASTRUM-IUmCRC）
これは前向き多施設共同ランダム化対照臨床介入研究であり、寛解導入療法後のMSS型初期切除不能転移性結腸直腸癌に対する第一選択治療として、スリムマブと併用したmfolfox6およびhlx04レジメンの有効性と安全性を調査することを目的としている。 この研究には、未治療のMSS型初期切除不能転移性結腸直腸癌患者計72人が参加する予定である。
この研究では、ランダム化システムを通じてグループをランダムに割り当て、1:1 の比率で以下の治療グループに入りました：（1）実験グループ：mfolfox6 および hlx04 レジメン導入療法とそれに続く slulimab 治療（36 例）。 （２）対照群 グループ：mfolfox6およびhlx04レジメン治療（36例）。
調査の概要
状態
詳細な説明
結腸直腸がん (CRC) は一般的な悪性腫瘍です。 罹患率は男性で3位、女性で2位、死亡率も3位となっている。 世界保健機関の国際がん研究機関（IARC）の2020年のデータによると、93万人以上の患者が大腸がんにより死亡した。 2000 年以来、中国では結腸直腸がんの発生率と死亡率が着実に増加しています。 中国国立がんセンター（NCC）は、2016年に中国で約40万8,000人の大腸がん新規症例があり、約19万6,000人が死亡したと報告した。 ほとんどの患者は診断時に中期から後期にあり、そのうちの約 35% が進行期にあります。 彼らには根治手術の可能性はなく、緩和ケアしか受けられません。
ロイコボリン (LV) と 5-フルオロウラシル (5-FU) が転移性結腸直腸癌 (mCRC) 患者の主な治療選択肢として使用されていた初期の頃、有効性は低く、患者の全生存期間 (OS) 中央値は低かったわずか8〜12か月でした。 2000 年にイリノテカンやオキサリプラチンなどの効果的な細胞傷害性薬剤が導入されて以来、FOLFOX (5-FU/LV + オキサリプラチン) および FOLFIRI (5-FU/LV + イリノテカン) の併用療法が、治療における第一選択の全身標準プロトコールとなっています。 上皮増殖因子受容体（EGFR）や血管内皮増殖因子（VEGF）関連経路など、mCRCの発症と進行における重要な経路を標的とする生物製剤の使用は、mCRC患者の生存をさらに延長します。
CSCO 結腸直腸がんの診断および治療ガイドラインの最新版では、主に推奨される第一選択治療は、FOLFOX/FOLFIRI±ベバシズマブまたはセツキシマブ (RAS および BRAF は両方とも野生型)、FOLFOX/FOLFIRI±ベバシズマブ (RAS または BRAF 変異体) です。 。
PD-1 は、T 細胞の活性を阻害することで免疫応答を抑制し、免疫寛容を促進する重要な役割を果たし、がん細胞が免疫監視を回避できるようにします。 腫瘍微小環境内の細胞は、PD-1 および PD-L1 を発現することがよくあります。 腫瘍細胞による PD-L1 の誘導的発現と一致して、活性化された CD8+ エフェクター T 細胞は PD-1 を発現することが多く、これは腫瘍細胞が獲得免疫応答に対して抵抗性であることを示しています。 PD-L1 は、黒色腫、肺がん、尿路上皮がん、肝細胞がんなど、多くの種類のがんで発現していることがわかっています。 その発現は、がん細胞が免疫制御を回避するのに役立つ放射線などのさまざまな要因によっても誘導される可能性があります。 PD-1/PD-L1 相互作用を遮断すると、さまざまながんが治療できることが示されています。 臨床研究では、抗 PD-1 および抗 PD-L1 モノクローナル抗体が、さまざまな腫瘍に対して長期にわたる抗腫瘍活性を誘導できることが証明されています。 抗 PD-1 モノクローナル抗体は、黒色腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん、尿路上皮がん、マイクロサテライト不安定性またはミスマッチ修復欠損が高い疾患、および結腸直腸がんの治療に承認されています。 、胃がん、食道がん、子宮頸がん、肝細胞がん（HCC）、メルケル細胞がん（MCC）、腎細胞がん、子宮内膜がん、膀胱がん、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）および古典的ホジキンリンパ腫。 抗 PD-1 抗体の多数の臨床研究が現在進行中であり、その一部は単独療法として、また一部は複数の薬剤と併用して行われます。
この研究は非盲検、単群、第 II 相臨床試験です。 研究の対象基準は、18～75歳の切除不能なmCRC患者で、集学的治療（MDT）によって組織学的に確認された患者である。 患者にはRAS遺伝子変異があり、MSSであることが確認されている。 州。 すべての患者は、CapeOx およびベバシズマブと組み合わせたシンチリマブによる治療を受けました。 疾患が完全寛解（CR）/部分寛解（PR）/病状安定（SD）を達成した後、維持療法が行われました。 研究の主な目的 エンドポイントには、RECIST v1.1 によって評価される客観的奏効率 (ORR) および CTCAE v5.0 によって評価される有害事象が含まれます。 副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）です。
本研究は主に、MSS型初期切除不能転移性結腸直腸癌の一次治療における化学療法およびPD-1モノクローナル抗体と併用したベバシズマブ導入療法の有効性を検討することを目的としている。 2つ目は、安全性と忍容性です。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Zhejiang
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Hanzhou、Zhejiang、中国、310016
- Sir Run Run Shao hospital
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 患者は研究への参加を志願し、インフォームドコンセントフォームに署名し、遵守していました。
- 年齢：18歳～75歳（18歳と75歳を含む）
- 体重40kg。
- 組織学および/または細胞学によって確認され、当初は切除不能であった転移性結腸直腸癌。
- MSSタイプまたはpMMR。
- 患者は少なくとも 1 つの測定可能な病変 (RECIST 1.1) を持っている必要があります。
- ECOG体力ステータス：0～1点。
- 予想生存期間は12週間。
血液検査（臨床検査前14日以内に輸血なし、7日以内に顆粒球コロニー刺激因子または他の造血刺激因子による補正なし）
- 好中球絶対値1.5109/L、血小板1010109/L、ヘモグロビン濃度9g/dL）。
- 肝機能検査（ビリルビン 1.5 ULN、アスパラギン酸アミナーゼおよびグルタミン酸アミナーゼ 2.5 ULN、AST および ALT 5 ULN）。
- 腎機能（血清クレアチニン1.5 ULNまたはクレアチニンクリアランス（CCr）60 mL/分）。
- 凝固（国際正規化比（INR）1.5 ULN、プロトロンビン時間（PT）および活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）1.5 ULN）。
- 甲状腺機能、正常の上限（TSH）。異常な場合は、FT3 および FT4 レベルを検査する必要があります。正常な FT3 および FT4 レベルも含めることができます。
- 出産可能年齢の女性は、治療前14日以内に血清妊娠検査が陰性であり、試験および最後の治験薬投与後3ヶ月間は医学的に承認された効果的な避妊法（IU、避妊薬、コンドームなど）を使用する意思がなければなりません。妊娠可能年齢の女性を持つ男性被験者には外科的不妊手術、または効果的な避妊が研究期間中および最後の研究用量投与から3か月後に推奨される。
除外基準:
- -治療後最初の4週間以内に次の治療を受けたことがある:腫瘍放射線療法、手術、化学療法、免疫または分子標的療法、およびその他の臨床研究薬。
- 全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患（i. 例：コルチコステロイドまたは免疫抑制剤）が過去 2 年間に発生した。 代替療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療とは見なされません。
- -免疫不全と診断されている、または最初の治療前7日以内に全身ステロイド療法またはその他の免疫抑制療法を受けている。 コルチコステロイドの生理学的用量は、研究者との相談後に承認される場合があります。
- これまでの低分子標的薬物療法（フキンチニブなど）
- オキサリプラチンベースの化学療法レジメンによる以前の治療歴。
- 症候性の脳または髄膜転移。
- MSI-H または dMMR を伴う転移性結腸直腸がん。
- 重度の感染症（抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬の静脈内注入など）、またはスクリーニング中または初回投与中に38.5℃を超える原因不明の発熱。
- 降圧薬で十分にコントロールできない高血圧（収縮期 140 mmHg または拡張期 90 mmHg）。
- 重大な臨床的出血症状または重大な出血傾向（3か月以内の30mLを超える出血、吐血、黒い便、大便）、喀血（4週間以内に5mLを超える鮮血）。または、脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症などの6か月以内の静脈/静脈血栓症イベント;または中国標準またはヘパリンによる長期抗凝固療法、または長期抗血小板療法（アスピリン 300 mg/日またはクロピドグレル 75 mg/日）。
- スクリーニング中に、腫瘍が肺動脈、上大静脈、または下大静脈などの大きな血管構造に浸潤していることが判明し、研究者らはこれらの構造は大出血の危険があると判断した。
- -治療前6か月以内に心筋梗塞、重度/不安定狭心症などの活動性の心臓病がある。 心エコー検査では、左心室駆出率が 50% 未満であることが示され、不整脈は十分にコントロールされていませんでした。
- 過去5年以内または過去5年以内の他の悪性腫瘍（治癒した皮膚基底細胞癌および子宮頸部上皮内癌を除く）。
- -治験薬またはその賦形剤のいずれかに対する既知のアレルギー。
- 活動性または制御不能な重篤な感染症。 A) 既知のヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染症。 B) 既知の臨床的に重大な肝疾患の既往歴。以下を含む：ウイルス性肝炎[既知のB型肝炎ウイルス(HBV)キャリアは、活動性HBV感染、すなわちHBV DNA陽性(> 1104コピー/mLまたは> 2000 IU/mL)を除外しなければならない。既知のC型肝炎ウイルス感染症（HCV）およびHCV RNA陽性（> 1103コピー/mL）]、または他の肝炎、肝硬変;
- 他の疾患、臨床的に重大な代謝異常、異常な身体検査または臨床検査値の異常。治験責任医師によると、疾患または状態が治験薬に適さないと疑う理由がある（発作や治療が必要な場合など）、または解釈に影響を与える可能性があるさもなければ、患者を高リスクの状況に陥らせることになります。
- 定期的な尿は、尿タンパク 2+、および 24 時間尿タンパク定量 > 1.0g を示します。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：mfolfox6 および hlx04 レジメン導入療法とそれに続くスリムマブとの併用治療
導入療法: mFOLFOX6 レジメン + ベバシズマブ。
2サイクル続きます。
併用療法: mFOLFOX6 レジメン + ベバシズマブ + PD-1 モノクローナル抗体。
2週間ごとがサイクルです。
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実験群では、mfolfox6 および hlx04 レジメン導入療法とそれに続くスリムマブとの併用治療が行われました。
アクティブコンパレータ内。
mfolfox6 および hlx04 レジメン治療のみ。
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アクティブコンパレータ：mfolfox6 および hlx04 レジメン治療
mFOLFOX6+ HLX04 (ベバシズマブ)。 mFOLFOX6 レジメンは次のとおりです。オキサリプラチン、カルシウム ロイコボリン、5-フルオロウラシル、ベバシズマブ。1 サイクルは 2 週間ごとで、2 サイクル続きます。 治療中、薬剤は継続的に投与され、腫瘍反応は 8 週間ごとに画像検査によって評価されました。 |
アクティブコンパレータ内。
mfolfox6 および hlx04 レジメン治療のみ。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間（PFS）
時間枠：無作為化の日から、最初に記録された進行の日または何らかの原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大 100 か月まで評価されます。
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無作為化から、病気の進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方の最初の発生までの時間。
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無作為化の日から、最初に記録された進行の日または何らかの原因による死亡日のいずれか早い方まで、最大 100 か月まで評価されます。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的応答率(ORR)
時間枠：学習完了まで、平均1年
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腫瘍が一定量まで縮小し、一定期間維持されている患者の割合を指します。
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学習完了まで、平均1年
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疾病制御率(DCR)
時間枠：学習完了まで、平均1年
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完全寛解、部分寛解、または安定した疾患の総合評価が最良である患者の割合を指します。
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学習完了まで、平均1年
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全生存期間(OS)
時間枠：5年
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全生存期間（os）は、ランダム化から何らかの原因による死亡までの日付として定義されます。
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5年
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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