Førstelinjebehandling indusert med mFOLFOX6 og HLX04 regime, etter kombinert med Serplulimab i MSS initialt uoperabel metastatisk kolorektal kreft
Effekt og sikkerhet av førstelinjebehandling indusert med mFOLFOX6- og HLX04-regime, etterfølgende kombinert med Serplulimab i MSS Initially Unresecerable Metastatic Colorectal Cancer: En prospektiv, multisenter, randomisert, kontrollert studie (ASTRUM-IUmCRC)
Dette er en prospektiv, multisenter, randomisert kontrollert klinisk intervensjonsstudie, som tar sikte på å utforske effektiviteten og sikkerheten til mfolfox6- og hlx04-regimer kombinert med slulimumab som førstelinjebehandling for MSS-type initial inoperabel metastatisk kolorektal kreft etter induksjonsterapi. Denne studien planlegger å inkludere totalt 72 pasienter med ubehandlet MSS-type initial inoperabel metastatisk kolorektal kreft.
Denne studien fordelte grupper tilfeldig gjennom et randomiseringssystem, og gikk inn i følgende behandlingsgrupper i forholdet 1:1: (1) Eksperimentell gruppe: induksjonsterapi med mfolfox6 og hlx04-regime etterfulgt av slulimabbehandling (36 tilfeller); (2) Kontrollgruppe Gruppe: mfolfox6 og hlx04 regimebehandling (36 tilfeller).
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Kolorektal kreft (CRC) er en vanlig ondartet svulst. Dens forekomst rangerer på tredje og andreplass blant henholdsvis menn og kvinner, og dødeligheten rangerer på tredjeplass. Data fra Verdens helseorganisasjons internasjonale byrå for kreftforskning (IARC) i 2020 viser at mer enn 930 000 pasienter døde på grunn av CRC. Siden 2000 har forekomsten og dødeligheten av tykktarmskreft økt jevnt og trutt i Kina. National Cancer Center of China (NCC) rapporterte at det var omtrent 408 000 nye tilfeller av CRC i Kina i 2016, og omtrent 196 000 dødsfall. De fleste av pasientene er i midten til sent stadium når de får diagnosen, og omtrent 35 % av dem er i avansert stadium. De har ingen sjanse til radikal kirurgi og kan kun motta palliativ behandling.
I de tidlige dagene da leucovorin (LV) og 5-fluorouracil (5-FU) ble brukt som de viktigste behandlingsalternativene for pasienter med metastatisk kolorektal kreft (mCRC), var effekten dårlig, og median total overlevelse (OS) for pasienter var bare i 8-12 måneder. Siden introduksjonen av effektive cellegift som irinotekan og oksaliplatin i 2000, har kombinasjonsregimene FOLFOX (5-FU/LV + oksaliplatin) og FOLFIRI (5-FU/LV + irinotekan) blitt førstelinjesystemisk standardprotokoll i behandling. Bruken av biologiske midler rettet mot nøkkelveier i utviklingen og progresjonen av mCRC, slik som epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) og vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF)-relaterte veier, utvider overlevelsen til mCRC-pasienter ytterligere.
I den siste versjonen av CSCOs retningslinjer for kolorektal kreftdiagnose og behandling, er de viktigste anbefalte førstelinjebehandlingene FOLFOX/FOLFIRI±bevacizumab eller cetuximab (både RAS og BRAF er villtype), FOLFOX/FOLFIRI±bevacizumab (RAS- eller BRAF-mutant) .
PD-1 spiller en viktig rolle i å undertrykke immunresponser og fremme immuntoleranse ved å hemme aktiviteten til T-celler, slik at kreftceller kan unngå immunovervåking. Celler i tumormikromiljøet uttrykker ofte PD-1 og PD-L1. I samsvar med det induserbare uttrykket av PD-L1 av tumorceller, uttrykker aktiverte CD8+ effektor T-celler ofte PD-1, noe som indikerer at tumorceller er motstandsdyktige mot adaptive immunresponser. PD-L1 har vist seg å komme til uttrykk i mange typer kreft, inkludert melanom, lungekreft, urotelkreft og hepatocellulært karsinom. Dets uttrykk kan også induseres av ulike faktorer som stråling, som hjelper kreftceller med å unngå immunregulering. Blokkering av PD-1/PD-L1-interaksjonen har vist seg å behandle en rekke kreftformer. Kliniske studier har vist at anti-PD-1 og anti-PD-L1 monoklonale antistoffer kan indusere langvarig antitumoraktivitet mot en rekke svulster. Anti-PD-1 monoklonale antistoffer er godkjent for behandling av melanom, ikke-småcellet lungekreft, småcellet lungekreft, plateepitelkarsinom i hode og nakke, urotelialt karsinom, enheter med høy mikrosatellitt-ustabilitet eller mangel på reparasjon av mismatch og kolorektal kreft , magekreft, spiserørskreft, livmorhalskreft, hepatocellulært karsinom (HCC), Merkelcellekarsinom (MCC), nyrecellekarsinom, endometriekreft, blærekreft, primært mediastinalt stort B-celle lymfom (PMBCL) og klassisk Hodgkin lymfom. Et stort antall kliniske studier av anti-PD-1 antistoffer pågår for tiden, noen som monoterapi og noen i kombinasjon med flere legemidler.
Denne studien er en åpen, enkeltarms, fase II klinisk studie. Studiens inklusjonskriterier er pasienter med ikke-opererbar mCRC i alderen 18-75 år og histologisk bekreftet ved multidisiplinær behandling (MDT). Pasientene har RAS-genmutasjoner og er bekreftet å være MSS. stat. Alle pasientene fikk behandling med sintilimab kombinert med CapeOx og bevacizumab. Etter at sykdommen oppnådde fullstendig respons (CR)/partiell respons (PR)/stabil sykdom (SD), ble vedlikeholdsbehandling utført. Hovedformålet med studiens endepunkter inkluderer objektiv responsrate (ORR) vurdert av RECIST v1.1 og uønskede hendelser vurdert av CTCAE v5.0. Det sekundære endepunktet er progresjonsfri overlevelse (PFS).
Denne studien tar hovedsakelig sikte på å utforske effektiviteten av kjemoterapi og bevacizumab induksjonsterapi kombinert med PD-1 monoklonalt antistoff i førstelinjebehandlingen av MSS-type initial inoperabel metastatisk kolorektal kreft. Den andre er dens sikkerhet og toleranse.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Zhejiang
-
Hanzhou, Zhejiang, Kina, 310016
- Sir Run Run Shao hospital
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Pasienten meldte seg frivillig til å delta i studien, signerte skjemaet for informert samtykke og hadde god etterlevelse.
- Alder: 18-75 år (inkludert 18 år og 75 år).
- Kroppsvekt på 40 kg.
- Metastatisk tykktarmskreft bekreftet av histologi og/eller cytologi og initialt ikke-opererbar.
- MSS-type eller pMMR.
- Pasienter må ha minst én målbar lesjon (RECIST 1.1).
- ECOG fysisk styrkestatus: 0-1 poeng.
- Forventet overlevelse på 12 uker.
Blodprøve (ingen transfusjon innen 14 dager, ingen korreksjon med granulocyttkolonistimulerende faktor eller annen hematopoietisk stimulerende faktor innen 7 dager før laboratorieprøven)
- Absolutt nøytrofilverdi på 1,5109/L, blodplater 1010109/L, hemoglobinkonsentrasjon på 9 g/dL);
- Leverfunksjonstest (bilirubin 1,5 ULN; aspartataminase og glutamataminase 2,5 ULN, AST og ALT 5 ULN);
- Nyrefunksjon (serumkreatinin 1,5 ULN eller kreatininclearance (CCr) 60 ml/min);
- Koagulasjon (internasjonalt normalisert forhold (INR) 1,5 ULN, protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) 1,5 ULN);
- Skjoldbruskfunksjon, øvre normalgrense (TSH); hvis unormale, FT3- og FT4-nivåer bør undersøkes, kan normale FT3- og FT4-nivåer inkluderes.
- Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før behandling og være villige til å bruke medisinsk godkjent effektiv prevensjon (f.eks. IE, prevensjonsmidler eller kondomer) i løpet av 3 måneder etter studien og det siste studiemedikamentet; kirurgisk sterilisering for mannlige forsøkspersoner med en kvinne i fertil alder, eller effektiv prevensjon anbefales under studien og 3 måneder etter siste studiedose.
Ekskluderingskriterier:
- Har mottatt følgende behandlinger innen de første 4 ukene av behandlingen: svulststrålebehandling, kirurgi, kjemoterapi, immun- eller molekylært målrettet terapi og andre kliniske studiemedisiner.
- Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling (dvs. kortikosteroider eller immunsuppressive midler) har forekommet de siste 2 årene. Alternative terapier (som tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) regnes ikke som systemisk behandling.
- Diagnose med immunsvikt eller motta systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før første behandling. En fysiologisk dose kortikosteroider kan godkjennes etter samråd med utrederen.
- Tidligere småmolekylmålrettet medikamentell behandling, som fuquintinib, etc.
- Tidligere behandling med et oksaliplatinbasert kjemoterapiregime.
- Symptomatiske metastaser i hjernen eller hjernehinnen.
- Metastatisk tykktarmskreft med enten MSI-H eller dMMR.
- Alvorlig infeksjon (f.eks. intravenøs infusjon av antibiotika, soppdrepende midler eller antivirale legemidler), eller uforklarlig feber > 38,5 ℃ under screening / første dose.
- Hypertensjon som ikke er godt kontrollert med antihypertensiv medisin (systolisk 140 mmHg eller diastolisk 90 mmHg).
- Signifikante kliniske blødningssymptomer eller signifikant blødningstendens (blødning > 30 ml, hematemese, svart avføring, avføring innen 3 måneder), hemoptyse (> 5 ml friskt blod innen 4 uker); eller venøse/venøse trombosehendelser innen 6 måneder, slik som cerebrovaskulær ulykke (inkludert forbigående iskemisk angrep, hjerneblødning, hjerneinfarkt), dyp venetrombose og lungeemboli; eller langsiktig antikoagulasjon med kinesisk standard eller heparin, eller langvarig antiplatebehandling (aspirin 300 mg / dag eller klopidogrel 75 mg / dag).
- Under screening ble svulsten funnet å invadere store vaskulære strukturer, slik som lungearterien, vena cava superior eller inferior vena cava vene, som ble vurdert til å være utsatt for stor blødning av etterforskerne.
- Aktiv hjertesykdom, inkludert hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, innen 6 måneder før behandling. Ekkokardiografi viste en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på <50 %, og arytmien var dårlig kontrollert.
- Andre maligniteter innen eller i løpet av de siste 5 årene (bortsett fra helbredet hudbasalcellekarsinom og karsinom i livmorhalsen in situ).
- Kjent allergi mot studiemedisinen eller noen av dets hjelpestoffer.
- Aktiv eller ukontrollert alvorlig infeksjon; A) kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV); B) kjent historie med klinisk signifikant leversykdom, inkludert: viral hepatitt [kjente bærere av hepatitt B-virus (HBV) må utelukke aktiv HBV-infeksjon, nemlig HBV DNA-positiv (> 1104 kopier / ml eller> 2000 IE / ml); kjent hepatitt C-virusinfeksjon (HCV) og HCV RNA-positiv (> 1103 kopier/ml)], eller annen hepatitt, skrumplever;
- Enhver annen sykdom, klinisk signifikante metabolske abnormiteter unormal fysisk undersøkelse eller laboratorieavvik, ifølge etterforskeren er det grunn til å mistenke at en sykdom eller tilstand ikke er egnet for studiemedikamentet (som anfall og behov for behandling), eller vil påvirke tolkningen av resultatene, eller gjøre pasienten i en høyrisikosituasjon.
- Rutinemessig urin indikerer urinprotein 2+, og 24-timers urinproteinkvantifisering> 1,0g.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: mfolfox6 og hlx04 regime induksjonsterapi etterfulgt av kombinert behandling med slulimumab
Induksjonsterapi: mFOLFOX6-regime + bevacizumab.
varer i 2 sykluser.
Kombinasjonsbehandling: mFOLFOX6-kur + bevacizumab + PD-1 monoklonalt antistoff.
Hver 2. uke er en syklus.
|
mfolfox6 og hlx04 regime induksjonsterapi etterfulgt av kombinert behandling med slulimumab i den eksperimentelle armen.
I den aktive komparatoren.
kun med mfolfox6- og hlx04-behandling.
|
|
Aktiv komparator: mfolfox6 og hlx04 regimebehandling
mFOLFOX6+ HLX04 (bevacizumab). mFOLFOX6-regimet er: oksaliplatin, kalsiumleucovorin, 5-fluorouracil, bevacizumab, En syklus er annenhver uke, varer i 2 sykluser. Under behandlingen ble medikamentet administrert kontinuerlig, og tumorrespons ble vurdert ved bildediagnostikk hver 8. uke. |
I den aktive komparatoren.
kun med mfolfox6- og hlx04-behandling.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fra dato for randomisering til dato for første dokumenterte progresjon eller dato for død uansett årsak, avhengig av hva som kom først, vurdert opp til 100 måneder.
|
Tiden fra randomisering til første forekomst av sykdomsprogresjon eller død av en hvilken som helst årsak, avhengig av hva som inntreffer først.
|
Fra dato for randomisering til dato for første dokumenterte progresjon eller dato for død uansett årsak, avhengig av hva som kom først, vurdert opp til 100 måneder.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
objektiv responsrate (ORR)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
Det refererer til andelen pasienter hvis svulster har krympet til en viss mengde og opprettholdt i en viss tidsperiode
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
sykdomskontrollrate (DCR)
Tidsramme: gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
Refererer til andelen pasienter med best totalvurdering av fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom.
|
gjennom studiegjennomføring, gjennomsnittlig 1 år
|
|
total overlevelse (OS)
Tidsramme: 5 år
|
Total overlevelse (os) er definert som datoen fra randomisering til død uansett årsak.
|
5 år
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Antatt)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- ASTRUM-IUmCRC
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .