Leczenie pierwszego rzutu indukowane schematem mFOLFOX6 i HLX04, po skojarzeniu z serplulimabem w leczeniu MSS początkowo nieoperacyjnego raka jelita grubego z przerzutami
Skuteczność i bezpieczeństwo leczenia pierwszego rzutu indukowanego schematem mFOLFOX6 i HLX04, po skojarzeniu z serplulimabem w leczeniu MSS początkowo nieoperacyjnego raka jelita grubego z przerzutami: prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie (ASTRUM-IUmCRC)
Jest to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie interwencyjne, którego celem jest zbadanie skuteczności i bezpieczeństwa schematów mfofox6 i hlx04 w skojarzeniu ze slulimumabem jako leczenia pierwszego rzutu w przypadku początkowo nieresekcyjnego raka jelita grubego z przerzutami typu MSS po terapii indukcyjnej. Do badania planuje się włączyć ogółem 72 pacjentów z nieleczonym, początkowo nieresekcyjnym rakiem jelita grubego z przerzutami typu MSS.
W tym badaniu grupy losowo przydzielono za pomocą systemu randomizacji i włączono do następujących grup leczenia w stosunku 1:1: (1) Grupa eksperymentalna: terapia indukcyjna według schematu mfolfox6 i hlx04, a następnie leczenie slulimabem (36 przypadków); (2) Grupa kontrolna Grupa: leczenie według schematu mfofox6 i hlx04 (36 przypadków).
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Rak jelita grubego (CRC) jest częstym nowotworem złośliwym. Zapadalność na tę chorobę zajmuje trzecie i drugie miejsce odpowiednio wśród mężczyzn i kobiet, a śmiertelność na trzecim miejscu. Dane Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem (IARC) Światowej Organizacji Zdrowia za rok 2020 pokazują, że z powodu CRC zmarło ponad 930 000 pacjentów. Od 2000 roku w Chinach częstość występowania i śmiertelność z powodu raka jelita grubego stale rośnie. Chińskie Narodowe Centrum Walki z Rakiem (NCC) podało, że w 2016 r. w Chinach odnotowano około 408 000 nowych przypadków CRC i około 196 000 zgonów. Większość pacjentów w chwili rozpoznania znajduje się w średnio-późnym stadium, a około 35% z nich jest w stadium zaawansowanym. Nie mają szans na radykalną operację i mogą otrzymać jedynie opiekę paliatywną.
Na początku, gdy leukoworyna (LV) i 5-fluorouracyl (5-FU) były stosowane jako główne opcje leczenia pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami (mCRC), skuteczność była słaba, a mediana całkowitego czasu przeżycia (OS) pacjentów trwało tylko 8-12 miesięcy. Od czasu wprowadzenia w 2000 roku skutecznych leków cytotoksycznych, takich jak irynotekan i oksaliplatyna, schematy skojarzone FOLFOX (5-FU/LV + oksaliplatyna) i FOLFIRI (5-FU/LV + irynotekan) stały się standardowym protokołem leczenia pierwszego rzutu. Zastosowanie leków biologicznych ukierunkowanych na kluczowe szlaki rozwoju i progresji mCRC, takie jak receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i szlaki związane z czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), dodatkowo wydłuża przeżycie pacjentów z mCRC.
W najnowszej wersji wytycznych CSCO dotyczących diagnostyki i leczenia raka jelita grubego i odbytnicy głównymi zalecanymi metodami leczenia pierwszego rzutu są FOLFOX/FOLFIRI±bewacyzumab lub cetuksymab (zarówno RAS, jak i BRAF są typu dzikiego), FOLFOX/FOLFIRI±bewacyzumab (mutant RAS lub BRAF) .
PD-1 odgrywa ważną rolę w tłumieniu odpowiedzi immunologicznych i promowaniu tolerancji immunologicznej poprzez hamowanie aktywności limfocytów T, umożliwiając komórkom nowotworowym uniknięcie nadzoru immunologicznego. Komórki w mikrośrodowisku nowotworu często wykazują ekspresję PD-1 i PD-L1. Zgodnie z indukowalną ekspresją PD-L1 przez komórki nowotworowe, aktywowane efektorowe komórki T CD8+ często wyrażają PD-1, co wskazuje, że komórki nowotworowe są oporne na adaptacyjne odpowiedzi immunologiczne. Stwierdzono, że PD-L1 ulega ekspresji w wielu typach nowotworów, w tym w czerniaku, raku płuc, raku nabłonka dróg moczowych i raku wątrobowokomórkowym. Jego ekspresję mogą również wywoływać różne czynniki, takie jak promieniowanie, które pomaga komórkom nowotworowym uniknąć regulacji immunologicznej. Wykazano, że blokowanie interakcji PD-1/PD-L1 pomaga w leczeniu różnych nowotworów. Badania kliniczne wykazały, że przeciwciała monoklonalne anty-PD-1 i anty-PD-L1 mogą indukować długotrwałe działanie przeciwnowotworowe przeciwko różnym nowotworom. Przeciwciała monoklonalne anty-PD-1 zostały zatwierdzone do leczenia czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuc, drobnokomórkowego raka płuc, raka płaskonabłonkowego głowy i szyi, raka nabłonka dróg moczowych, jednostek z dużą niestabilnością mikrosatelitarną lub niedoborem naprawy niedopasowań oraz raka jelita grubego , rak żołądka, rak przełyku, rak szyjki macicy, rak wątrobowokomórkowy (HCC), rak z komórek Merkla (MCC), rak nerkowokomórkowy, rak endometrium, rak pęcherza moczowego, pierwotny chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (PMBCL) i klasyczny chłoniak Hodgkina. Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych nad przeciwciałami anty-PD-1, niektóre w monoterapii, a inne w skojarzeniu z wieloma lekami.
Niniejsze badanie jest otwartym, jednoramiennym badaniem klinicznym II fazy. Kryteriami włączenia do badania są pacjenci z nieoperacyjnym mCRC w wieku 18–75 lat, potwierdzonym histologicznie leczeniem wielodyscyplinarnym (MDT). Pacjenci mają mutacje w genie RAS i potwierdzono, że są MSS. państwo. Wszyscy pacjenci otrzymywali leczenie sintilimabem w skojarzeniu z CapeOx i bewacyzumabem. Po uzyskaniu przez chorobę całkowitej odpowiedzi (CR)/częściowej odpowiedzi (PR)/stabilnej choroby (SD) przeprowadzono leczenie podtrzymujące. Główny cel badania. Punkty końcowe obejmują odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oceniany na podstawie RECIST v1.1 oraz zdarzenia niepożądane oceniane na podstawie CTCAE v5.0. Drugorzędowym punktem końcowym jest przeżycie wolne od progresji (PFS).
Celem niniejszego badania jest głównie zbadanie skuteczności chemioterapii i terapii indukcyjnej bewacyzumabem w skojarzeniu z przeciwciałem monoklonalnym PD-1 w leczeniu pierwszego rzutu nieresekcyjnego raka jelita grubego z przerzutami typu MSS. Drugim jest jego bezpieczeństwo i tolerancja.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Zhejiang
-
Hanzhou, Zhejiang, Chiny, 310016
- Sir Run Run Shao hospital
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- Pacjent zgłosił się na ochotnika do udziału w badaniu, podpisał formularz świadomej zgody i przestrzegał zaleceń.
- Wiek: 18-75 lat (w tym 18 lat i 75 lat).
- Masa ciała 40kg.
- Rak jelita grubego z przerzutami potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie i początkowo nieoperacyjny.
- Typ MSS lub pMMR.
- Od pacjentów wymaga się obecności co najmniej jednej mierzalnej zmiany (RECIST 1.1).
- Stan siły fizycznej ECOG: 0-1 punkt.
- Oczekiwane przeżycie 12 tygodni.
Badanie krwi (brak transfuzji w ciągu 14 dni, brak korekty czynnikiem stymulującym kolonię granulocytów lub innym czynnikiem stymulującym hematopoezę w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym)
- Bezwzględna liczba neutrofili 1,5109/L, liczba płytek krwi 1010109/L, stężenie hemoglobiny 9 g/dL);
- Test czynności wątroby (bilirubina 1,5 GGN; aminaza asparaginianowa i aminaza glutaminianowa 2,5 GGN, AST i ALT 5 GGN);
- Czynność nerek (kreatynina w surowicy 1,5 GGN lub klirens kreatyniny (CCr) 60 ml/min);
- Koagulacja (międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) 1,5 ULN, czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) 1,5 ULN);
- Czynność tarczycy, górna granica normy (TSH); jeśli są nieprawidłowe, należy zbadać poziomy FT3 i FT4, można uwzględnić normalne poziomy FT3 i FT4.
- Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed leczeniem i wyrazić chęć stosowania skutecznej antykoncepcji zatwierdzonej medycznie (np. j.m., środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) przez 3 miesiące po zakończeniu badania i przyjęciu ostatniego badanego leku; Zaleca się sterylizację chirurgiczną u mężczyzn z kobietą w wieku rozrodczym lub skuteczną antykoncepcję w trakcie badania i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanej.
Kryteria wyłączenia:
- W ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia poddano następującemu leczeniu: radioterapię nowotworu, zabieg chirurgiczny, chemioterapię, terapię ukierunkowaną immunologicznie lub molekularnie oraz inne leki stosowane w badaniach klinicznych.
- Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia ogólnoustrojowego (tj. kortykosteroidy lub leki immunosupresyjne) wystąpiły w ciągu ostatnich 2 lat. Terapie alternatywne (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe.
- Rozpoznanie niedoborów odporności lub stosowanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszym leczeniem. Fizjologiczną dawkę kortykosteroidów można zatwierdzić po konsultacji z badaczem.
- Poprzednia terapia lekami celowanymi drobnocząsteczkowo, takimi jak fukwitynib itp.
- Wcześniejsze leczenie schematem chemioterapii opartym na oksaliplatynie.
- Objawowe przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych.
- Rak jelita grubego z przerzutami w badaniu MSI-H lub dMMR.
- Ciężka infekcja (np. dożylny wlew antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych lub leków przeciwwirusowych) lub niewyjaśniona gorączka> 38,5℃ podczas badania przesiewowego / pierwszej dawki.
- Nadciśnienie, które nie jest dobrze kontrolowane za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych (skurczowe 140 mmHg lub rozkurczowe 90 mmHg).
- Istotne kliniczne objawy krwawienia lub znaczna tendencja do krwawień (krwawienie > 30 ml, krwawe wymioty, czarne stolce, kał w ciągu 3 miesięcy), krwioplucie (> 5 ml świeżej krwi w ciągu 4 tygodni); lub zdarzenia zakrzepicy żylnej/żylnej w ciągu 6 miesięcy, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy, zawał mózgu), zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna; lub długotrwała antykoagulacja chińskim standardem lub heparyną, lub długotrwała terapia przeciwpłytkowa (aspiryna 300 mg/dobę lub klopidogrel 75 mg/dobę).
- Podczas badań przesiewowych stwierdzono, że guz nacieka duże struktury naczyniowe, takie jak tętnica płucna, żyła główna górna lub żyła główna dolna, co zdaniem badaczy stwarza ryzyko dużego krwawienia.
- Aktywna choroba serca, w tym zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem. W badaniu echokardiograficznym stwierdzono frakcję wyrzutową lewej komory <50%, a arytmię słabo kontrolowano.
- Inne nowotwory złośliwe występujące w ciągu ostatnich 5 lat lub w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry i raka szyjki macicy in situ).
- Znana alergia na badany lek lub którąkolwiek jego substancję pomocniczą.
- Aktywna lub niekontrolowana poważna infekcja; A) znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV); B) znana klinicznie istotna choroba wątroby w wywiadzie, w tym: wirusowe zapalenie wątroby [znani nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą wykluczyć aktywne zakażenie HBV, czyli HBV DNA-dodatni (> 1104 kopii/ml lub > 2000 IU/ml); znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) i dodatni wynik RNA HCV (> 1103 kopii/ml)] lub inne zapalenie wątroby, marskość wątroby;
- Jakakolwiek inna choroba, klinicznie istotne nieprawidłowości metaboliczne, nieprawidłowe wyniki badania fizykalnego lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych, według badacza istnieją podstawy, aby podejrzewać, że dana choroba lub stan nie są odpowiednie dla badanego leku (takie jak drgawki i wymagają leczenia) lub będą miały wpływ na interpretację wyników lub postawić pacjenta w sytuacji wysokiego ryzyka.
- Rutynowy mocz wskazuje na białko w moczu 2+, a dobowa zawartość białka w moczu > 1,0 g.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: leczenie indukcyjne według schematu mfofox6 i hlx04, a następnie leczenie skojarzone slulimumabem
Terapia indukcyjna: schemat mFOLFOX6 + bewacyzumab.
trwające 2 cykle.
Terapia skojarzona: schemat mFOLFOX6 + bewacyzumab + przeciwciało monoklonalne PD-1.
Co 2 tygodnie to cykl.
|
leczenie indukcyjne według schematu mfofox6 i hlx04, a następnie leczenie skojarzone slulimumabem w ramieniu eksperymentalnym.
W aktywnym komparatorze.
tylko w przypadku leczenia według schematu mfofox6 i hlx04.
|
|
Aktywny komparator: Leczenie według schematu mfofox6 i hlx04
mFOLFOX6+ HLX04 (bewacyzumab). Schemat mFOLFOX6 to: oksaliplatyna, leukoworyna wapniowa, 5-fluorouracyl, bewacyzumab. Jeden cykl odbywa się co 2 tygodnie i trwa 2 cykle. W trakcie leczenia lek podawano w sposób ciągły, a odpowiedź guza oceniano za pomocą badań obrazowych co 8 tygodni. |
W aktywnym komparatorze.
tylko w przypadku leczenia według schematu mfofox6 i hlx04.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie wolne od progresji (PFS)
Ramy czasowe: Od daty randomizacji do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, ocenianego do 100 miesięcy.
|
Czas od randomizacji do pierwszego wystąpienia progresji choroby lub śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
|
Od daty randomizacji do daty pierwszej udokumentowanej progresji lub daty śmierci z dowolnej przyczyny, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, ocenianego do 100 miesięcy.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
współczynnik obiektywnych odpowiedzi (ORR)
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 1 rok
|
Odnosi się do odsetka pacjentów, u których guz zmniejszył się do określonej wielkości i utrzymywał się przez określony czas
|
do ukończenia studiów, średnio 1 rok
|
|
wskaźnik kontroli choroby (DCR)
Ramy czasowe: do ukończenia studiów, średnio 1 rok
|
Odnosi się do odsetka pacjentów z najlepszą ogólną oceną odpowiedzi całkowitej, odpowiedzi częściowej lub stabilnej choroby.
|
do ukończenia studiów, średnio 1 rok
|
|
przeżycie całkowite (OS)
Ramy czasowe: 5 lat
|
Całkowite przeżycie (os) definiuje się jako datę od randomizacji do śmierci z jakiejkolwiek przyczyny.
|
5 lat
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- ASTRUM-IUmCRC
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .