SCI後の炎症およびうつ病に対する経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）

脊髄損傷後、うつ病と慢性炎症が非常に蔓延している うつ病の病理において炎症が果たす役割はますます認識されている。 重要なメカニズムの 1 つは、重要な代謝経路 (キヌレニン経路) の調節不全であり、その結果、セロトニン欠乏と神経毒性代謝産物の産生の増加が引き起こされます。 私たちの研究室による以前の研究では、食事と運動がこの経路に影響を与え、臨床症状を改善する効果があることが実証されています。 しかし、我々は、そのような介入の煩わしい性質により、SCIの長期的な遵守が制限されることを示しました。 迷走神経を刺激すると、慢性炎症のある集団（例: 炎症）において抗炎症効果が誘導されることが示されています。 関節リウマチ;クローン病）、うつ病のスコアが低い。

しかし、SCI患者における慢性迷走神経刺激介入の潜在的な利点は評価されていません。 経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）は、耳の皮膚を介して迷走神経を刺激できる、投与が簡単な非侵襲性の神経刺激技術です。 SCI が慢性炎症、高率のうつ病、迷走神経緊張の低下と関連していることを考えると、SCI はこの低負担、低コストの治療戦略の恩恵を特に受けやすい集団である可能性があります。

この研究の全体的な目的は、経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）療法が、SCI患者の迷走神経を効果的に活性化する安全かつ実行可能な治療法であることを実証することである。 この研究では、うつ病の症状や炎症性バイオマーカーへの影響に関する予備的な有効性データも提供されます。

参加者は、積極的なtaVNS療法（治療群）または偽のtaVNS療法（プラセボ群）のいずれかを受けるように無作為に割り付けられます。 この介入は 30 日間にわたって実行され、推奨される 1 日あたり 4 時間の刺激に続き、少なくとも 1 時間は連続して実行されます (合計 30 セッション)。

すべての参加者は、最適な taVNS 刺激パラメータを決定するために直接ベースライン訪問を受け、使用説明書についてトレーニングを受けます。 能動的刺激グループの場合、tVNS R デバイス (taVNS Technologies、エアランゲン、ドイツ) を使用して左耳のシンバ甲介領域に刺激を適用することにより、刺激は迷走神経の耳介枝をターゲットにします。 偽グループの場合、刺激は耳たぶをターゲットにし、参加者は迷走神経の耳介枝の刺激を避けながら刺激を感じることができます。 不快な感覚や痛みを避けながら適切な刺激を得るために、主観的な痛みの閾値に達するまで刺激強度を 0.1mA ずつ増加させ、その後個人の痛みの閾値をわずかに下回る刺激強度まで下げます (事前のデータに基づく予想範囲)。 1～3.2mAを研究）。 脊髄損傷患者に対する以前のプロトコルで実施したように、パルス幅は100μsに設定され、周波​​数は25Hzに設定されます（カナダ保健省によって承認：364351、安全かつ効果的に迷走神経緊張を高めることが示されています）。 この直接のベースライン訪問中に決定された刺激パラメータは、30 日間の介入期間中ロックされます。

適切な刺激パラメータを確立したら、各参加者は使用方法のトレーニングを受けます。 tVNS R デバイスは患者が独立して実行できるように設計されているため、使用説明書はシンプルでユーザーフレンドリーです。 参加者は次のことを指示されます: 1) 付属のアルコール綿棒を使用して耳を掃除する、2) 電極を適切な向きで耳に配置する (グループの割り当てに応じて)、3) 「ON」ボタンを押してデバイスの電源を入れる、 4) 「START/STOP」ボタンを 1 回押して刺激を開始します。 参加者はデバイスをポケットに入れて、通常どおり日常生活を続けることができます。 このデバイスには、毎日の 4 時間の刺激期間の完了率が表示されるため、参加者は毎日の進捗状況とセッションの完了時期を認識できます。

最初の研究訪問時と研究後 30 日間の訪問時に、参加者は心拍数変動 (HRV)、うつ病、炎症性バイオマーカーの評価も受けます。

HRV は、迷走神経の緊張に関連する自律神経機能の変化を評価するために、心電図 (ECG) によって評価されます。 ECG 信号を収集するため、参加者は評価前の少なくとも 24 時間はカフェイン、アルコール、激しい運動を避けるよう指示されます。 参加者は、プロトコル全体を通じてリラックスした状態を保ち、呼吸に集中し、会話を避けるよう指示されます。 ECG 記録は、Polar H10 心臓モニターを使用して収集されます。 ベースライン測定値を取得するために、継続的な心拍数が 5 分間記録されます。 このプロセスは、30 日間の介入期間の後、テスト後のセッションで繰り返されます。 ECG データは Kubios ソフトウェアにインポートされ、逐次差分二乗平均平方根 (RMSSD) および高周波 (HF) 電力の分析が行われます。 RMSSD は、連続する心拍間の間隔の変動に対応する心拍数変動の時間領域の尺度であり、迷走神経緊張の尺度です。 HF パワーは、0.15 ～ 0.4Hz の周波数範囲で発生する心拍数変動に対応する心拍数変動の周波数領域の測定値であり、迷走神経緊張も反映します。 RMSSD (呼吸数の影響が少ない) が迷走神経緊張の主な評価となり、測定の一貫性を確保するために HF パワーが評価されます。 迷走神経の緊張の測定は、介入が迷走神経をうまく標的にし、迷走神経の緊張を増加させるかどうかを評価するために、ベースラインおよび介入後に評価されます。

うつ病は、ベースライン時と 30 日後 (介入後) に患者健康質問票 (PHQ-9) によって評価されます。 PHQ-9 は、SCI 患者の大うつ病性障害の有効な評価であることが示されています。 PHQ-9 は、過去 2 週間の感情に関する項目を含む 9 項目のアンケートです。 各項目は 0 (「まったくない」) から 3 (「ほぼ毎日」) までのスケールでスコア付けされ、合計スコアによってうつ病の重症度を評価できます。 0〜4の範囲のスコアは「軽度でない」うつ病の重症度を示唆し、5〜9は軽度のうつ病の重症度を示唆し、10〜14は中等度のうつ病の重症度を示唆し、15〜19は中程度に重度のうつ病の重症度を示唆し、20〜27は重度のうつ病の重症度を示唆します。 この手段には、感情的な困難や問題が仕事、家庭生活、他人との関係にどのような影響を与えるかを参加者に尋ねる機能的健康評価も含まれており、回答は「全く難しくない」から「非常に難しい」までの範囲である。 PHQ-9 スコア 10 以上の場合、大うつ病に対する感度は 88%、特異度は 88% です。 PHQ-9 は、ベースライン時、介入後、および介入期間中毎週評価されます。

バイオマーカーは、血漿バイオマーカーの定量化のために認定瀉血専門医によって収集された血液サンプル (20 ml) によって評価されます。 採血はベースライン時と介入後に行われます。 炎症誘発性サイトカインである腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α)、C 反応性タンパク質 (CRP)、インターロイキン 6 (IL-6)、インターロイキン 1 ベータ (IL-1β)、およびインターフェロン ガンマの血漿中濃度(IFN-γ) は、Ella 自動イムノアッセイ システム (ProteinSimple、カリフォルニア州サンノゼ) 用の 32x4 シンプルプレックス マルチアナライト カートリッジを使用して定量されます。 サイトカイン TNF-α、IL-1β、IL-6、および IFN-γ のそれぞれは、KYN 経路を調節不全にすることが示されていますが、CRP は炎症の普遍的な尺度です。 トリプトファン (TRP)、キヌレニン (KYN)、キヌレン酸 (KYNA)、およびキノリン酸 (QUIN) を含むキヌレニン経路の代謝産物の血漿濃度は、酵素結合免疫吸着アッセイ (ImmuSmol、Pessac、フランス) によって 3 回定量されます。

さらに、介入期間中は週に 2 回の電話で安全性と遵守状況が監視されます。 介入中の治療中に発生した有害事象の発生率は毎週記録され、taVNS 群と対照群間で比較されます。 有害事象の説明、事象の数、影響を受けた参加者の総数が記録されます。 遵守状況は、参加者が 4 時間のセッションを完了した日数によって毎週評価されます。 これらの電話には、うつ病の悪化の兆候を監視するためのPHQ-9の完了も含まれます。