Transkutan Auricular Vagus Nerve Stimulation (taVNS) for betennelse og depresjon etter SCI

Depresjon og kronisk betennelse er svært utbredt etter SCI. Inflammasjon spiller en stadig mer verdsatt rolle i patologien til depresjon. En nøkkelmekanisme er evnen til å dysregulere en nøkkelmetabolsk vei (Kynureninbanen) som resulterer i serotoninunderskudd og økt produksjon av nevrotoksiske metabolitter. Tidligere forskning fra laboratoriet vårt har vist effekten av kosthold og trening for å påvirke denne veien og forbedre kliniske symptomer. Vi har imidlertid vist at den tyngende karakteren til slike intervensjoner begrenser langsiktig overholdelse av SCI. Stimulering av vagusnerven har vist seg å indusere antiinflammatoriske effekter i populasjoner med kronisk betennelse (f. leddgikt; Crohns sykdom) og lavere score for depresjon.

Imidlertid har de potensielle fordelene med en kronisk vagusnervestimuleringsintervensjon ikke blitt vurdert hos personer med SCI. Transkutan aurikulær vagusnervestimulering (taVNS) er en enkel å administrere og ikke-invasiv nevrostimulerende teknikk som kan stimulere vagusnerven via ørehuden. Gitt at SCI er assosiert med kronisk betennelse, høye forekomster av depresjon og reduksjoner i vagal tonus, kan de representere en populasjon som vil være spesielt utsatt for fordelene med denne lavbyrde og rimelige behandlingsstrategien.

Det overordnede målet med denne studien er å demonstrere at transkutan auricular vagus nerve stimulation (taVNS) terapi er en sikker og gjennomførbar behandling som effektivt aktiverer vagus nerve hos individer med SCI. Studien vil også gi foreløpige effektdata relatert til virkningen på symptomer på depresjon og inflammatoriske biomarkører.

Deltakerne vil bli randomisert til å motta enten aktiv taVNS-terapi (behandlingsgruppe), eller falsk taVNS-terapi (placebogruppe). Intervensjonen vil bli utført over en 30-dagers periode og vil følge anbefalt daglig stimulering på 4 timer per dag med minst 1 time utført kontinuerlig (i totalt 30 økter).

Alle deltakere vil ha et personlig baseline-besøk for å bestemme optimale taVNS-stimuleringsparametere og få opplæring i bruksanvisning. For den aktive stimuleringsgruppen vil stimulering målrettes mot aurikulærgrenen til vagusnerven ved å påføre stimulering til cymba conchae-regionen i venstre øre ved å bruke tVNS R-enheten (taVNS Technologies, Erlangen, Tyskland). For sham-gruppen vil stimulering målrettes mot øreflippen, noe som vil tillate deltakeren å føle stimuleringen, samtidig som man unngår stimulering av vagusnervens aurikulære gren. For å oppnå tilstrekkelig stimulering og samtidig unngå ubehagelige eller smertefulle opplevelser, vil stimuleringsintensiteten økes gradvis i trinn på 0,1mA inntil den subjektive smerteterskelen er nådd, og deretter reduseres til en stimulusintensitet like under individets smerteterskel (forventet område basert på tidligere studier 1 - 3,2mA). Pulsbredden vil bli satt til 100μs og frekvensen vil bli satt til 25Hz som utført i vår forrige protokoll hos ryggmargsskadde pasienter (godkjent av Health Canada: 364351 og vist å øke vagal tonus på en sikker og effektiv måte). Stimuleringsparametrene som bestemmes under dette personlige baseline-besøket vil være låst for varigheten av den 30-dagers intervensjonen.

Etter å ha etablert passende stimuleringsparametere, vil hver deltaker få opplæring i bruksanvisning. Siden tVNS R-enheten er designet for å utføres uavhengig av pasienten, er bruksanvisningen enkel og brukervennlig. Deltakeren vil bli bedt om å: 1) rengjøre øret med medfølgende alkoholservietter, 2) plassere elektroden i øret i riktig retning (avhengig av gruppetildeling), 3) slå på enheten ved å trykke på 'ON'-knappen, og 4) start stimuleringen ved å trykke på 'START/STOPP-knappen én gang. Deltakerne kan deretter legge enheten i lommen og utføre sine daglige aktiviteter som normalt. Enheten vil vise prosentvis fullføring av den daglige 4-timers stimuleringsperioden slik at deltakerne er klar over den daglige fremgangen og når økten er fullført.

Ved det første studiebesøket, så vel som det 30-dagers etter studiebesøket, vil deltakerne også gjennomgå en vurdering av hjertefrekvensvariabilitet (HRV), depresjon og inflammatoriske biomarkører:

HRV vil bli vurdert via elektrokardiogram (EKG) for å vurdere endringer i autonom funksjon relatert til vagus tonus. For innsamling av EKG-signaler vil deltakerne bli bedt om å unngå koffein, alkohol og anstrengende trening i minst 24 timer før vurdering. Deltakerne vil bli bedt om å forbli avslappet, fokusere på å puste og unngå å snakke gjennom hele protokollen. EKG-registrering vil bli samlet inn ved hjelp av Polar H10 hjertemonitor. Kontinuerlig hjertefrekvens vil bli registrert i en periode på 5 minutter for å oppnå et basislinjemål. Denne prosessen vil bli gjentatt etter den 30-dagers intervensjonsperioden etter testøkten. EKG-data vil bli importert til Kubios programvare for analyse av rotmiddelkvadrat av suksessive forskjeller (RMSSD) samt høyfrekvent (HF) effekt. RMSSD er et tidsdomenemål for hjertefrekvensvariabilitet som tilsvarer variasjonen i intervallene mellom påfølgende hjerteslag og er et mål på vagal tonus. HF-effekt er et frekvensdomenemål på hjertefrekvensvariabilitet som tilsvarer hjertefrekvenssvingninger som forekommer i frekvensområdet 0,15 til 0,4Hz og reflekterer også vagal tone. RMSSD (som er mindre påvirket av pustefrekvens) vil være den primære vurderingen av vagaltone, og HF-effekt vil bli vurdert for å sikre konsistens i tiltak. Mål for vagus tonus vil bli vurdert ved baseline og etter intervensjon for å vurdere om intervensjonen lykkes rettet mot vagusnerven og øker vagus tonus.

Depresjon vil bli vurdert via pasienthelseskjemaet (PHQ-9) ved baseline og 30 dager (post-intervensjon). PHQ-9 har vist seg å være en gyldig vurdering for alvorlig depressiv lidelse hos personer med SCI. PHQ-9 er et 9-elements spørreskjema med elementer som angår følelser de siste 2 ukene. Hvert element scores på en skala fra 0 ("ikke i det hele tatt") til 3 ("nesten hver dag") med totalskåre som tillater vurdering av alvorlighetsgraden av depresjonen. En skår fra 0-4 antyder "ingen minimal" depresjonsgrad, 5-9 antyder mild depresjonsgrad, 10-14 antyder moderat depresjonsgrad, 15-19 antyder moderat alvorlig depresjonsgrad, og 20-27 antyder alvorlig depresjonsgrad. Instrumentet inkluderer også en funksjonell helsevurdering som spør deltakerne hvordan følelsesmessige vansker eller problemer påvirker jobben, livet hjemme eller forholdet til andre mennesker med svar som spenner fra "ikke vanskelig i det hele tatt" til "ekstremt vanskelig". En PHQ-9-score ≥ 10 har en sensitivitet på 88 % og en spesifisitet på 88 % for alvorlig depresjon. PHQ-9 vil bli vurdert ved baseline, etter intervensjon og ukentlig gjennom hele intervensjonen.

Biomarkører vil bli vurdert via blodprøver (20 ml) samlet inn av en sertifisert phlebotomist for kvantifisering av plasma biomarkører. Blodprøver vil bli utført ved baseline og etter intervensjon. Plasmakonsentrasjoner av de pro-inflammatoriske cytokinene tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), C-reaktivt protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), interleukin-1 beta (IL-1β) og interferon-gamma (IFN-y) vil kvantifiseres ved bruk av 32x4 enkel plex multianalytkassett for Ella automatiserte immunoassay-system (ProteinSimple, San Jose, California). Hvert av cytokinene TNF-α, IL-1β, IL-6 og IFN-y har vist seg å dysregulere KYN-banen, mens CRP er et allestedsnærværende mål på betennelse. Plasmakonsentrasjoner av metabolitter av kynureninbanen inkludert tryptofan (TRP), kynurenin (KYN), kynureninsyre (KYNA) og kinolinsyre (QUIN) vil kvantifiseres i tre eksemplarer via enzymkoblet immunosorbentanalyse (ImmuSmol, Pessac, Frankrike).

I tillegg vil sikkerhet og etterlevelse overvåkes gjennom intervensjonsperioden via telefonsamtaler to ganger i uken. Enhver forekomst av behandlingsfremkomne bivirkninger under intervensjonen vil bli registrert hver uke og sammenlignet mellom taVNS og kontrollgruppene. En beskrivelse av den uønskede hendelsen, antall hendelser og totalt antall berørte deltakere vil bli registrert. Overholdelse vil bli vurdert hver uke etter antall dager deltakerne fullførte hele 4-timers økten. Disse telefonsamtalene vil inkludere fullføring av PHQ-9 for å overvåke tegn på forverring av depresjon.