Estimulação transcutânea do nervo vago auricular (taVNS) para inflamação e depressão após lesão medular

A depressão e a inflamação crônica são altamente prevalentes após a lesão medular. A inflamação desempenha um papel cada vez mais apreciado na patologia da depressão. Um mecanismo chave é a capacidade de desregular uma via metabólica chave (a via da quinurenina), resultando em défices de serotonina e aumento da produção de metabolitos neurotóxicos. Pesquisas anteriores de nosso laboratório demonstraram a eficácia da dieta e dos exercícios para afetar essa via e melhorar os sintomas clínicos. No entanto, mostramos que a natureza onerosa de tais intervenções limita a adesão a longo prazo na LME. Foi demonstrado que a estimulação do nervo vago induz efeitos anti-inflamatórios em populações com inflamação crónica (por ex. artrite reumatoide; doença de Crohn) e pontuações mais baixas de depressão.

No entanto, os benefícios potenciais de uma intervenção crônica de estimulação do nervo vago não foram avaliados em indivíduos com LME. A estimulação transcutânea do nervo vago auricular (taVNS) é uma técnica neuroestimulatória simples de administrar e não invasiva que pode estimular o nervo vago através da pele da orelha. Dado que a LME está associada à inflamação crônica, altas taxas de depressão e reduções no tônus ​​vagal, eles podem representar uma população que seria particularmente suscetível aos benefícios desta estratégia de tratamento de baixo custo e baixo custo.

O objetivo geral deste estudo é demonstrar que a terapia de estimulação do nervo vago auricular transcutâneo (taVNS) é um tratamento seguro e viável que ativa efetivamente o nervo vago em indivíduos com LME. O estudo também fornecerá dados preliminares de eficácia relacionados ao impacto nos sintomas de depressão e biomarcadores inflamatórios.

Os participantes serão randomizados para receber terapia taVNS ativa (grupo de tratamento) ou terapia taVNS simulada (grupo placebo). A intervenção será realizada durante um período de 30 dias e seguirá a estimulação diária recomendada de 4 horas por dia com pelo menos 1 hora realizada continuamente (para um total de 30 sessões).

Todos os participantes terão uma visita inicial presencial para determinar os parâmetros ideais de estimulação taVNS e serão treinados nas instruções de uso. Para o grupo de estimulação ativa, a estimulação terá como alvo o ramo auricular do nervo vago, aplicando estimulação à região da concha cymba da orelha esquerda usando o dispositivo tVNS R (taVNS Technologies, Erlangen, Alemanha). Para o grupo simulado, a estimulação terá como alvo o lóbulo da orelha, o que permitirá ao participante sentir a estimulação, evitando a estimulação do ramo auricular do nervo vago. Para obter estimulação adequada evitando sensações desagradáveis ​​ou dolorosas, a intensidade da estimulação será aumentada gradualmente em incrementos de 0,1 mA até que o limiar subjetivo de dor seja atingido e, em seguida, reduzida para uma intensidade de estímulo logo abaixo do limiar de dor do indivíduo (faixa esperada com base em experiências anteriores). estudos 1 - 3,2mA). A largura do pulso será definida em 100 μs e a frequência será definida em 25 Hz, conforme realizado em nosso protocolo anterior em pacientes com lesão medular (aprovado pela Health Canada: 364351 e demonstrado que aumenta com segurança e eficácia o tônus ​​​​vagal). Os parâmetros de estimulação determinados durante esta visita inicial presencial serão bloqueados durante a intervenção de 30 dias.

Ao estabelecer parâmetros de estimulação apropriados, cada participante será treinado nas instruções de uso. Como o dispositivo tVNS R foi projetado para ser executado de forma independente pelo paciente, as instruções de uso são simples e fáceis de usar. O participante será instruído a: 1) limpar o ouvido usando compressas com álcool fornecidas, 2) colocar o eletrodo no ouvido na orientação apropriada (dependendo da alocação do grupo), 3) ligar o dispositivo pressionando o botão 'ON', e 4) iniciar a estimulação pressionando o botão 'START/STOP uma vez. Os participantes podem então colocar o dispositivo no bolso e realizar suas atividades diárias normalmente. O dispositivo exibirá a porcentagem de conclusão do período diário de estimulação de 4 horas para que os participantes estejam cientes do progresso diário e de quando a sessão for concluída.

Na visita inicial do estudo, bem como na visita pós-estudo de 30 dias, os participantes também serão submetidos a uma avaliação da variabilidade da frequência cardíaca (VFC), depressão e biomarcadores inflamatórios:

A VFC será avaliada por meio de eletrocardiograma (ECG) para avaliar alterações na função autonômica relacionadas ao tônus ​​​​vagal. Para a coleta dos sinais de ECG, os participantes serão instruídos a evitar cafeína, álcool e exercícios extenuantes por pelo menos 24 horas antes da avaliação. Os participantes serão instruídos a permanecer relaxados, concentrar-se na respiração e evitar falar durante todo o protocolo. A gravação de ECG será coletada usando o monitor cardíaco Polar H10. A frequência cardíaca contínua será registrada por um período de 5 minutos para obter uma medida inicial. Este processo será repetido após o período de intervenção de 30 dias na sessão pós-teste. Os dados de ECG serão importados para o software Kubios para análise da raiz quadrada média de diferenças sucessivas (RMSSD), bem como potência de alta frequência (HF). RMSSD é uma medida no domínio do tempo da variabilidade da frequência cardíaca correspondente à variabilidade nos intervalos entre batimentos cardíacos sucessivos e é uma medida do tônus ​​​​vagal. A potência de IC é uma medida no domínio da frequência da variabilidade da frequência cardíaca correspondente às flutuações da frequência cardíaca que ocorrem na faixa de frequência de 0,15 a 0,4 Hz e também reflete o tônus ​​​​vagal. O RMSSD (que é menos influenciado pela frequência respiratória) será a avaliação primária do tônus ​​vagal, e a potência da IC será avaliada para garantir consistência nas medidas. As medidas do tônus ​​​​vagal serão avaliadas no início e pós-intervenção para avaliar se a intervenção atinge com sucesso o nervo vago e aumenta o tônus ​​​​vagal.

A depressão será avaliada por meio do Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-9) no início do estudo e 30 dias (pós-intervenção). O PHQ-9 demonstrou ser uma avaliação válida para transtorno depressivo maior em indivíduos com LME. O PHQ-9 é um questionário de 9 itens com itens relativos aos sentimentos das últimas 2 semanas. Cada item é pontuado em uma escala de 0 (“nada”) a 3 (“quase todos os dias”) com pontuações totais permitindo a avaliação da gravidade da depressão. Uma pontuação variando de 0 a 4 sugere gravidade de depressão "não mínima", 5 a 9 sugere gravidade de depressão leve, 10 a 14 sugere gravidade de depressão moderada, 15 a 19 sugere gravidade de depressão moderadamente grave e 20 a 27 sugere gravidade de depressão grave. O instrumento também inclui uma avaliação de saúde funcional que pergunta aos participantes como as dificuldades ou problemas emocionais afetam o trabalho, a vida em casa ou o relacionamento com outras pessoas, com respostas que variam de “nada difícil” a “extremamente difícil”. Uma pontuação no PHQ-9 ≥ 10 tem sensibilidade de 88% e especificidade de 88% para depressão maior. O PHQ-9 será avaliado no início do estudo, pós-intervenção e semanalmente ao longo da intervenção.

Os biomarcadores serão avaliados por meio de amostras de sangue (20 ml) coletadas por flebotomista credenciado para quantificação de biomarcadores plasmáticos. As coletas de sangue serão realizadas no início e pós-intervenção. Concentrações plasmáticas das citocinas pró-inflamatórias fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), proteína C reativa (PCR), interleucina-6 (IL-6), interleucina-1 beta (IL-1β) e interferon-gama (IFN-y) será quantificado usando cartucho multianalito simple plex 32x4 para o sistema de imunoensaio automatizado Ella (ProteinSimple, San Jose, Califórnia). Foi demonstrado que cada uma das citocinas TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-y desregula a via KYN, enquanto a PCR é uma medida onipresente de inflamação. As concentrações plasmáticas de metabólitos da via da quinurenina, incluindo triptofano (TRP), quinurenina (KYN), ácido cinurênico (KYNA) e ácido quinolínico (QUIN) serão quantificados em triplicata por meio de ensaio imunoenzimático (ImmuSmol, Pessac, França).

Além disso, a segurança e a adesão serão monitoradas durante todo o período de intervenção por meio de ligações telefônicas duas vezes por semana. Qualquer incidência de eventos adversos emergentes do tratamento durante a intervenção será registrada a cada semana e comparada entre os grupos taVNS e controle. Uma descrição do evento adverso, número de eventos e número total de participantes afetados serão registrados. A adesão será avaliada a cada semana pelo número de dias em que os participantes completaram a sessão completa de 4 horas. Essas ligações incluirão o preenchimento do PHQ-9 para monitorar quaisquer sinais de agravamento da depressão.