Transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) bei Entzündungen und Depressionen nach SCI

Depressionen und chronische Entzündungen sind nach Rückenmarksverletzungen weit verbreitet. Entzündungen spielen bei der Pathologie einer Depression eine zunehmend anerkannte Rolle. Ein Schlüsselmechanismus ist die Fähigkeit, einen wichtigen Stoffwechselweg (den Kynurenin-Weg) zu fehlregulieren, was zu Serotonindefiziten und einer erhöhten Produktion neurotoxischer Metaboliten führt. Frühere Untersuchungen unseres Labors haben gezeigt, dass Ernährung und Bewegung diesen Signalweg wirksam beeinflussen und die klinischen Symptome verbessern können. Wir haben jedoch gezeigt, dass die Belastung solcher Eingriffe die langfristige Einhaltung bei Rückenmarksverletzungen einschränkt. Es hat sich gezeigt, dass die Stimulation des Vagusnervs bei Bevölkerungsgruppen mit chronischen Entzündungen (z. B. rheumatoide Arthritis; Morbus Crohn) und niedrigere Werte für Depressionen.

Der potenzielle Nutzen einer chronischen Vagusnervstimulation bei Personen mit Rückenmarksverletzung wurde jedoch nicht untersucht. Die transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) ist eine einfach anzuwendende und nicht-invasive Neurostimulationstechnik, die den Vagusnerv über die Haut des Ohrs stimulieren kann. Angesichts der Tatsache, dass SCI mit chronischen Entzündungen, hohen Depressionsraten und einer Verringerung des Vagustonus verbunden ist, stellen sie möglicherweise eine Bevölkerung dar, die besonders anfällig für die Vorteile dieser Behandlungsstrategie mit geringer Belastung und niedrigen Kosten wäre.

Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, zu zeigen, dass die Therapie mit der transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation (taVNS) eine sichere und praktikable Behandlung ist, die den Vagusnerv bei Personen mit Rückenmarksverletzung wirksam aktiviert. Die Studie wird auch vorläufige Wirksamkeitsdaten im Zusammenhang mit der Auswirkung auf Depressionssymptome und entzündliche Biomarker liefern.

Die Teilnehmer werden randomisiert und erhalten entweder eine aktive taVNS-Therapie (Behandlungsgruppe) oder eine Schein-taVNS-Therapie (Placebogruppe). Der Eingriff wird über einen Zeitraum von 30 Tagen durchgeführt und folgt der empfohlenen täglichen Stimulation von 4 Stunden pro Tag, wobei mindestens 1 Stunde kontinuierlich durchgeführt wird (für insgesamt 30 Sitzungen).

Alle Teilnehmer erhalten einen persönlichen Basisbesuch, um die optimalen taVNS-Stimulationsparameter zu ermitteln und in Gebrauchsanweisungen geschult zu werden. Bei der aktiven Stimulationsgruppe zielt die Stimulation auf den Ohrast des Vagusnervs ab, indem mit dem tVNS R-Gerät (taVNS Technologies, Erlangen, Deutschland) die Beckenmuschelregion des linken Ohrs stimuliert wird. Bei der Scheingruppe zielt die Stimulation auf das Ohrläppchen, wodurch der Teilnehmer die Stimulation spüren kann, während eine Stimulation des Ohrasts des Vagusnervs vermieden wird. Um eine angemessene Stimulation zu erreichen und gleichzeitig unangenehme oder schmerzhafte Empfindungen zu vermeiden, wird die Stimulationsintensität schrittweise in Schritten von 0,1 mA erhöht, bis die subjektive Schmerzschwelle erreicht ist, und dann auf eine Reizintensität reduziert, die knapp unter der individuellen Schmerzschwelle liegt (erwarteter Bereich basierend auf vorherigen Ergebnissen). Studien 1 - 3,2mA). Die Impulsbreite wird auf 100 μs und die Frequenz auf 25 Hz eingestellt, wie in unserem vorherigen Protokoll bei Patienten mit Rückenmarksverletzungen durchgeführt (von Health Canada zugelassen: 364351 und nachweislich den Vagustonus sicher und effektiv erhöht). Die während dieses persönlichen Basisbesuchs ermittelten Stimulationsparameter werden für die Dauer der 30-tägigen Intervention gesperrt.

Nach Festlegung geeigneter Stimulationsparameter wird jeder Teilnehmer in Gebrauchsanweisungen geschult. Da das tVNS R-Gerät so konzipiert ist, dass es vom Patienten selbständig durchgeführt werden kann, sind die Gebrauchsanweisungen einfach und benutzerfreundlich. Der Teilnehmer wird angewiesen: 1) das Ohr mit den bereitgestellten Alkoholtupfern zu reinigen, 2) die Elektrode in der entsprechenden Ausrichtung im Ohr zu platzieren (abhängig von der Gruppenzuteilung), 3) das Gerät durch Drücken der „EIN“-Taste einzuschalten, und 4) Beginnen Sie mit der Stimulation, indem Sie einmal die START/STOP-Taste drücken. Anschließend können die Teilnehmer das Gerät in ihre Tasche stecken und ihren täglichen Aktivitäten wie gewohnt nachgehen. Das Gerät zeigt den prozentualen Abschluss der täglichen 4-stündigen Stimulationsperiode an, sodass die Teilnehmer über den täglichen Fortschritt und den Abschluss der Sitzung informiert sind.

Beim ersten Studienbesuch sowie beim 30-tägigen Nachstudienbesuch werden die Teilnehmer außerdem einer Beurteilung der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Depression und entzündlicher Biomarker unterzogen:

Die HRV wird mittels Elektrokardiogramm (EKG) beurteilt, um Veränderungen der autonomen Funktion im Zusammenhang mit dem Vagustonus zu beurteilen. Für die Erfassung von EKG-Signalen werden die Teilnehmer angewiesen, vor der Beurteilung mindestens 24 Stunden lang Koffein, Alkohol und anstrengende körperliche Betätigung zu meiden. Die Teilnehmer werden angewiesen, während des gesamten Protokolls entspannt zu bleiben, sich auf die Atmung zu konzentrieren und das Sprechen zu vermeiden. Die EKG-Aufzeichnung wird mit dem Polar H10-Herzmonitor erfasst. Die kontinuierliche Herzfrequenz wird über einen Zeitraum von 5 Minuten aufgezeichnet, um eine Basismessung zu erhalten. Dieser Vorgang wird nach dem 30-tägigen Interventionszeitraum bei der Nachtestsitzung wiederholt. EKG-Daten werden zur Analyse des quadratischen Mittelwerts aufeinanderfolgender Differenzen (RMSSD) sowie der Hochfrequenzleistung (HF) in die Kubios-Software importiert. RMSSD ist ein Zeitbereichsmaß der Herzfrequenzvariabilität, das der Variabilität der Intervalle zwischen aufeinanderfolgenden Herzschlägen entspricht, und ist ein Maß für den Vagustonus. Die HF-Leistung ist ein Frequenzbereichsmaß der Herzfrequenzvariabilität, das Herzfrequenzschwankungen im Frequenzbereich von 0,15 bis 0,4 Hz entspricht und auch den Vagustonus widerspiegelt. RMSSD (der weniger von der Atemfrequenz beeinflusst wird) wird die primäre Beurteilung des Vagustonus sein, und die HF-Leistung wird beurteilt, um die Konsistenz der Messungen sicherzustellen. Die Messungen des Vagustonus werden zu Studienbeginn und nach der Intervention beurteilt, um zu beurteilen, ob der Eingriff erfolgreich auf den Vagusnerv abzielt und den Vagustonus erhöht.

Depressionen werden anhand des Patientengesundheitsfragebogens (PHQ-9) zu Studienbeginn und 30 Tage (nach der Intervention) beurteilt. Der PHQ-9 hat sich als gültige Beurteilung für schwere depressive Störungen bei Personen mit Querschnittlähmung erwiesen. Der PHQ-9 ist ein 9-Punkte-Fragebogen mit Punkten, die sich auf die Gefühle der letzten 2 Wochen beziehen. Jeder Punkt wird auf einer Skala von 0 („überhaupt nicht“) bis 3 („fast jeden Tag“) bewertet, wobei die Gesamtpunktzahl eine Beurteilung des Schweregrads der Depression ermöglicht. Ein Wert zwischen 0 und 4 weist auf einen „nicht minimalen“ Depressionsschweregrad hin, ein Wert zwischen 5 und 9 weist auf einen leichten Depressionsschweregrad hin, ein Wert zwischen 10 und 14 deutet auf einen mittelschweren Depressionsschweregrad hin, ein Wert zwischen 15 und 19 weist auf einen mittelschweren Depressionsschweregrad hin und ein Wert zwischen 20 und 27 weist auf einen schweren Depressionsschweregrad hin. Das Instrument umfasst auch eine Bewertung der funktionellen Gesundheit, bei der die Teilnehmer gefragt werden, wie sich emotionale Schwierigkeiten oder Probleme auf die Arbeit, das Leben zu Hause oder die Beziehungen zu anderen Menschen auswirken. Die Antworten reichen von „überhaupt nicht schwierig“ bis „extrem schwierig“. Ein PHQ-9-Score ≥ 10 hat eine Sensitivität von 88 % und eine Spezifität von 88 % für schwere Depressionen. Der PHQ-9 wird zu Studienbeginn, nach der Intervention und wöchentlich während der gesamten Intervention bewertet.

Biomarker werden anhand von Blutproben (20 ml) beurteilt, die von einem zertifizierten Phlebotomiker zur Quantifizierung von Plasma-Biomarkern entnommen werden. Blutabnahmen werden zu Studienbeginn und nach dem Eingriff durchgeführt. Plasmakonzentrationen der proinflammatorischen Zytokine Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), C-reaktives Protein (CRP), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-1 beta (IL-1β) und Interferon-gamma (IFN-y) wird mithilfe einer 32x4-Simple-Plex-Multianalytkartusche für das automatisierte Immunoassay-System Ella (ProteinSimple, San Jose, Kalifornien) quantifiziert. Es wurde gezeigt, dass jedes der Zytokine TNF-α, IL-1β, IL-6 und IFN-y den KYN-Weg fehlreguliert, während CRP ein allgegenwärtiges Maß für Entzündungen ist. Die Plasmakonzentrationen von Metaboliten des Kynurenin-Signalwegs, einschließlich Tryptophan (TRP), Kynurenin (KYN), Kynurensäure (KYNA) und Chinolinsäure (QUIN), werden dreifach über einen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay (ImmuSmol, Pessac, Frankreich) quantifiziert.

Darüber hinaus werden Sicherheit und Einhaltung während des gesamten Interventionszeitraums durch zweimal wöchentliche Telefonanrufe überwacht. Jegliches Auftreten behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse während der Intervention wird jede Woche aufgezeichnet und zwischen der taVNS- und der Kontrollgruppe verglichen. Eine Beschreibung des unerwünschten Ereignisses, die Anzahl der Ereignisse und die Gesamtzahl der betroffenen Teilnehmer werden aufgezeichnet. Die Einhaltung wird jede Woche anhand der Anzahl der Tage beurteilt, an denen die Teilnehmer die gesamte 4-stündige Sitzung abgeschlossen haben. Zu diesen Telefongesprächen gehört die Durchführung des PHQ-9 zur Überwachung auf Anzeichen einer Verschlechterung der Depression.