Transkutan Auricular Vagus Nerve Stimulation (taVNS) for inflammation og depression efter SCI

Depression og kronisk inflammation er meget udbredt efter SCI Inflammation spiller en stadig mere værdsat rolle i patologien af ​​depression. En nøglemekanisme er evnen til at dysregulere en vigtig metabolisk vej (Kynurenin-vejen), hvilket resulterer i serotoninunderskud og øget produktion af neurotoksiske metabolitter. Tidligere forskning fra vores laboratorium har vist effektiviteten af ​​kost og motion til at påvirke denne vej og forbedre kliniske symptomer. Vi har dog vist, at den byrdefulde karakter af sådanne indgreb begrænser langsigtet overholdelse af SCI. Stimulering af vagusnerven har vist sig at inducere anti-inflammatoriske virkninger i populationer med kronisk inflammation (f. rheumatoid arthritis; Crohns sygdom) og lavere score for depression.

Imidlertid er de potentielle fordele ved en kronisk vagusnervestimuleringsintervention ikke blevet vurderet hos personer med SCI. Transkutan auricular vagus nerve stimulation (taVNS) er en nem at administrere og ikke-invasiv neurostimulatorisk teknik, som kan stimulere vagus nerven via huden i øret. I betragtning af at SCI er forbundet med kronisk inflammation, høje depressionsrater og reduktioner i vagalt tonus, kan de repræsentere en befolkning, der ville være særligt modtagelig for fordelene ved denne lavbyrde, billige behandlingsstrategi.

Det overordnede formål med denne undersøgelse er at demonstrere, at transkutan auricular vagus nerve stimulation (taVNS) terapi er en sikker og gennemførlig behandling, som effektivt aktiverer vagusnerven hos personer med SCI. Undersøgelsen vil også give foreløbige effektdata relateret til indvirkningen på symptomer på depression og inflammatoriske biomarkører.

Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage enten aktiv taVNS-terapi (behandlingsgruppe) eller sham-taVNS-terapi (placebogruppe). Interventionen vil blive udført over en 30-dages periode og vil følge den anbefalede daglige stimulering på 4 timer om dagen med mindst 1 time udført kontinuerligt (i alt 30 sessioner).

Alle deltagere vil have et personligt baselinebesøg for at bestemme optimale taVNS-stimuleringsparametre og blive trænet i brugsanvisninger. For den aktive stimulationsgruppe vil stimulering målrette den aurikulære gren af ​​vagusnerven ved at påføre stimulering til cymba conchae-regionen i venstre øre ved hjælp af tVNS R-enheden (taVNS Technologies, Erlangen, Tyskland). For sham-gruppen vil stimulation målrette øreflippen, hvilket vil gøre det muligt for deltageren at mærke stimulationen, samtidig med at man undgår stimulering af vagusnervens aurikulære gren. For at opnå tilstrækkelig stimulation og samtidig undgå ubehagelige eller smertefulde fornemmelser, øges stimulationsintensiteten gradvist i trin på 0,1mA, indtil den subjektive smertetærskel er nået, og derefter reduceret til en stimulusintensitet lige under den enkeltes smertetærskel (forventet område baseret på tidligere undersøgelser 1 - 3,2mA). Pulsbredden vil blive indstillet til 100μs, og frekvensen vil blive indstillet til 25Hz som udført i vores tidligere protokol hos rygmarvsskadede patienter (godkendt af Health Canada: 364351 og vist at øge vagus tonus sikkert og effektivt). Stimuleringsparametrene, der bestemmes under dette personlige baseline-besøg, vil være låst i varigheden af ​​den 30-dages intervention.

Efter etablering af passende stimulationsparametre vil hver deltager blive trænet i brugsanvisningen. Da tVNS R-enheden er designet til at blive udført uafhængigt af patienten, er brugsanvisningen enkel og brugervenlig. Deltageren vil blive instrueret i at: 1) rense øret ved hjælp af medfølgende alkoholservietter, 2) placere elektroden i øret i den rigtige retning (afhængigt af gruppetildeling), 3) tænde for enheden ved at trykke på 'ON'-knappen, og 4) start stimulationen ved at trykke én gang på 'START/STOP-knappen. Deltagerne kan derefter placere enheden i lommen og udføre deres daglige aktiviteter som normalt. Enheden vil vise den procentvise fuldførelse af den daglige 4-timers stimulationsperiode, så deltagerne er opmærksomme på deres daglige fremskridt, og hvornår sessionen er afsluttet.

Ved det indledende studiebesøg, såvel som det 30-dages efter studiebesøget, vil deltagerne også gennemgå en vurdering af hjertefrekvensvariabilitet (HRV), depression og inflammatoriske biomarkører:

HRV vil blive vurderet via elektrokardiogram (EKG) for at vurdere ændringer i autonom funktion relateret til vagus tonus. Til indsamling af EKG-signaler vil deltagerne blive instrueret i at undgå koffein, alkohol og anstrengende træning i mindst 24 timer før vurdering. Deltagerne vil blive instrueret i at forblive afslappede, fokusere på vejrtrækningen og undgå at tale under hele protokollen. EKG-optagelse vil blive indsamlet ved hjælp af Polar H10 hjertemonitor. Kontinuerlig puls vil blive registreret i en periode på 5 minutter for at opnå en basislinjemåling. Denne proces vil blive gentaget efter den 30-dages interventionsperiode efter testsessionen. EKG-data vil blive importeret til Kubios-softwaren til analyse af root mean square of successive differences (RMSSD) samt højfrekvent (HF) effekt. RMSSD er et tidsdomænemål for pulsvariabilitet svarende til variabiliteten i intervallerne mellem successive hjerteslag og er et mål for vagal tonus. HF-effekt er et frekvensdomænemål for pulsvariabilitet svarende til pulsudsving, der forekommer i frekvensområdet 0,15 til 0,4Hz og afspejler også vagal tone. RMSSD (som er mindre påvirket af vejrtrækningsfrekvens) vil være den primære vurdering af vagaltone, og HF-styrke vil blive vurderet for at sikre konsistens i foranstaltninger. Mål for vagus tonus vil blive vurderet ved baseline og post-intervention for at vurdere, om interventionen med succes målretter mod vagusnerven og øger vagus tonus.

Depression vil blive vurderet via Patient Health Questionnaire (PHQ-9) ved baseline og 30 dage (post-intervention). PHQ-9 har vist sig at være en valid vurdering for svær depressiv lidelse hos personer med SCI. PHQ-9 er et spørgeskema med 9 punkter med emner, der vedrører følelser over de foregående 2 uger. Hvert element scores på en skala fra 0 ("slet ikke") til 3 ("næsten hver dag") med samlede score, der giver mulighed for vurdering af depressions sværhedsgrad. En score fra 0-4 tyder på "ingen minimal" depressions sværhedsgrad, 5-9 tyder på mild depressions sværhedsgrad, 10-14 tyder på moderat depression sværhedsgrad, 15-19 tyder på moderat svær depressions sværhedsgrad, og 20-27 tyder på svær depressions sværhedsgrad. Instrumentet omfatter også en funktionel sundhedsvurdering, som spørger deltagerne, hvordan følelsesmæssige vanskeligheder eller problemer påvirker arbejdet, livet i hjemmet eller forholdet til andre mennesker med svar, der spænder fra "slet ikke svært" til "ekstremt vanskeligt". En PHQ-9-score ≥ 10 har en sensitivitet på 88 % og en specificitet på 88 % for svær depression. PHQ-9 vil blive vurderet ved baseline, post-intervention og ugentligt under hele interventionen.

Biomarkører vil blive vurderet via blodprøver (20 ml) indsamlet af en certificeret phlebotomist til kvantificering af plasma biomarkører. Blodudtagninger vil blive udført ved baseline og post-intervention. Plasmakoncentrationer af de pro-inflammatoriske cytokiner tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α), C-reaktivt protein (CRP), interleukin-6 (IL-6), interleukin-1 beta (IL-1β) og interferon-gamma (IFN-y) vil blive kvantificeret ved hjælp af 32x4 simple plex multianalyt-patron til Ella automatiserede immunoassay-system (ProteinSimple, San Jose, Californien). Hver af cytokinerne TNF-α, IL-1β, IL-6 og IFN-y har vist sig at dysregulere KYN-vejen, mens CRP er et allestedsnærværende mål for inflammation. Plasmakoncentrationer af metabolitter af kynurenin-vejen inklusive tryptofan (TRP), kynurenin (KYN), kynureninsyre (KYNA) og quinolinsyre (QUIN) vil blive kvantificeret i tre eksemplarer via enzym-linked immunosorbent assay (ImmuSmol, Pessac, Frankrig).

Derudover vil sikkerhed og overholdelse blive overvåget gennem hele interventionsperioden via telefonopkald to gange om ugen. Enhver forekomst af behandlingsudspringende bivirkninger under interventionen vil blive registreret hver uge og sammenlignet mellem taVNS og kontrolgrupperne. En beskrivelse af den uønskede hændelse, antallet af hændelser og det samlede antal berørte deltagere vil blive registreret. Overholdelse vil blive vurderet hver uge ud fra antallet af dage, hvor deltagerne gennemførte den fulde 4-timers session. Disse telefonopkald vil omfatte færdiggørelse af PHQ-9 for at overvåge tegn på forværring af depression.