Stimolazione auricolare transcutanea del nervo vago (taVNS) per l'infiammazione e la depressione dopo LM

Depressione e infiammazione cronica sono altamente prevalenti dopo la LM. L'infiammazione gioca un ruolo sempre più apprezzato nella patologia della depressione. Un meccanismo chiave è la capacità di disregolare una via metabolica chiave (la via della chinurenina) con conseguente deficit di serotonina e aumento della produzione di metaboliti neurotossici. Precedenti ricerche del nostro laboratorio hanno dimostrato l’efficacia della dieta e dell’esercizio fisico per influenzare questo percorso e migliorare i sintomi clinici. Tuttavia, abbiamo dimostrato che la natura gravosa di tali interventi limita l’aderenza a lungo termine nella LM. È stato dimostrato che la stimolazione del nervo vago induce effetti antinfiammatori in popolazioni con infiammazione cronica (ad es. artrite reumatoide; morbo di Crohn) e punteggi più bassi di depressione.

Tuttavia, i potenziali benefici di un intervento di stimolazione del nervo vago cronico non sono stati valutati nei soggetti con LM. La stimolazione del nervo vago auricolare transcutaneo (taVNS) è una tecnica neurostimolatoria semplice da somministrare e non invasiva che può stimolare il nervo vago attraverso la pelle dell'orecchio. Dato che la LM è associata a infiammazione cronica, alti tassi di depressione e riduzione del tono vagale, potrebbero rappresentare una popolazione particolarmente suscettibile ai benefici di questa strategia di trattamento a basso carico e a basso costo.

L'obiettivo generale di questo studio è dimostrare che la terapia di stimolazione del nervo vago auricolare transcutaneo (taVNS) è un trattamento sicuro e fattibile che attiva efficacemente il nervo vago negli individui con LM. Lo studio fornirà inoltre dati preliminari di efficacia relativi all’impatto sui sintomi della depressione e sui biomarcatori infiammatori.

I partecipanti saranno randomizzati a ricevere la terapia taVNS attiva (gruppo di trattamento) o la terapia taVNS fittizia (gruppo placebo). L'intervento verrà eseguito nell'arco di 30 giorni e seguirà la stimolazione giornaliera raccomandata di 4 ore al giorno con almeno 1 ora effettuata in modo continuo (per un totale di 30 sessioni).

Tutti i partecipanti avranno una visita di base di persona per determinare i parametri ottimali di stimolazione taVNS e saranno formati sulle istruzioni per l'uso. Per il gruppo di stimolazione attiva, la stimolazione mirerà al ramo auricolare del nervo vago applicando la stimolazione alla regione della cymba conchae dell'orecchio sinistro utilizzando il dispositivo tVNS R (taVNS Technologies, Erlangen, Germania). Per il gruppo fittizio, la stimolazione mirerà al lobo dell'orecchio, consentendo al partecipante di sentire la stimolazione, evitando la stimolazione del ramo auricolare del nervo vago. Per ottenere una stimolazione adeguata evitando sensazioni spiacevoli o dolorose, l'intensità di stimolazione verrà gradualmente aumentata con incrementi di 0,1 mA fino al raggiungimento della soglia del dolore soggettiva, quindi ridotta a un'intensità di stimolo appena al di sotto della soglia del dolore dell'individuo (intervallo previsto basato su precedenti studi 1 - 3,2 mA). L'ampiezza dell'impulso sarà impostata su 100μs e la frequenza sarà impostata su 25Hz come eseguito nel nostro precedente protocollo in pazienti con lesioni del midollo spinale (approvato da Health Canada: 364351 e dimostrato di aumentare in modo sicuro ed efficace il tono vagale). I parametri di stimolazione determinati durante questa visita di base di persona saranno bloccati per la durata dell'intervento di 30 giorni.

Dopo aver stabilito parametri di stimolazione appropriati, ciascun partecipante verrà formato sulle istruzioni per l'uso. Poiché il dispositivo tVNS R è progettato per essere utilizzato in autonomia dal paziente, le istruzioni per l'uso sono semplici e intuitive. Al partecipante verrà chiesto di: 1) pulire l'orecchio utilizzando i tamponi imbevuti di alcol forniti, 2) posizionare l'elettrodo nell'orecchio nell'orientamento appropriato (a seconda dell'assegnazione del gruppo), 3) accendere il dispositivo premendo il pulsante "ON", e 4) iniziare la stimolazione premendo una volta il pulsante START/STOP. I partecipanti possono quindi mettere il dispositivo in tasca e svolgere normalmente le loro attività quotidiane. Il dispositivo visualizzerà la percentuale di completamento del periodo di stimolazione giornaliero di 4 ore in modo che i partecipanti siano consapevoli dei progressi giornalieri e del completamento della sessione.

Alla visita iniziale dello studio, così come alla visita successiva allo studio di 30 giorni, i partecipanti saranno sottoposti anche a una valutazione della variabilità della frequenza cardiaca (HRV), della depressione e dei biomarcatori infiammatori:

L'HRV sarà valutato tramite elettrocardiogramma (ECG) per valutare i cambiamenti nella funzione autonomica correlata al tono vagale. Per la raccolta dei segnali ECG ai partecipanti verrà chiesto di evitare caffeina, alcol ed esercizio fisico intenso per almeno 24 ore prima della valutazione. Ai partecipanti verrà chiesto di rimanere rilassati, concentrarsi sulla respirazione ed evitare di parlare durante il protocollo. La registrazione dell'ECG verrà raccolta utilizzando il cardiofrequenzimetro Polar H10. La frequenza cardiaca continua verrà registrata per un periodo di 5 minuti per ottenere una misura di base. Questo processo verrà ripetuto dopo il periodo di intervento di 30 giorni nella sessione post-test. I dati ECG verranno importati nel software Kubios per l'analisi del valore quadratico medio delle differenze successive (RMSSD) e della potenza ad alta frequenza (HF). RMSSD è una misura nel dominio del tempo della variabilità della frequenza cardiaca corrispondente alla variabilità negli intervalli tra battiti cardiaci successivi ed è una misura del tono vagale. La potenza HF è una misura nel dominio della frequenza della variabilità della frequenza cardiaca corrispondente alle fluttuazioni della frequenza cardiaca che si verificano nell'intervallo di frequenza compreso tra 0,15 e 0,4 Hz e riflette anche il tono vagale. L'RMSSD (che è meno influenzato dalla frequenza respiratoria) sarà la valutazione primaria del tono vagale e la potenza HF sarà valutata per garantire la coerenza delle misurazioni. Le misure del tono vagale saranno valutate al basale e dopo l'intervento per valutare se l'intervento mira con successo al nervo vago e aumenta il tono vagale.

La depressione sarà valutata tramite il Patient Health Questionnaire (PHQ-9) al basale e 30 giorni (post-intervento). Il PHQ-9 ha dimostrato di essere una valutazione valida per il disturbo depressivo maggiore nei soggetti con LM. Il PHQ-9 è un questionario composto da 9 voci con elementi relativi ai sentimenti delle due settimane precedenti. Ad ogni item viene assegnato un punteggio su una scala da 0 ("per niente") a 3 ("quasi ogni giorno") con punteggi totali che consentono la valutazione della gravità della depressione. Un punteggio compreso tra 0 e 4 suggerisce una gravità della depressione "non minima", 5-9 suggerisce una gravità della depressione lieve, 10-14 suggerisce una gravità della depressione moderata, 15-19 suggerisce una gravità della depressione moderatamente grave e 20-27 suggerisce una gravità della depressione grave. Lo strumento include anche una valutazione della salute funzionale che chiede ai partecipanti in che modo le difficoltà o i problemi emotivi influiscono sul lavoro, sulla vita domestica o sui rapporti con altre persone con risposte che vanno da "per niente difficile" a "estremamente difficile". Un punteggio PHQ-9 ≥ 10 ha una sensibilità dell'88% e una specificità dell'88% per la depressione maggiore. Il PHQ-9 sarà valutato al basale, dopo l'intervento e settimanalmente durante l'intervento.

I biomarcatori saranno valutati tramite campioni di sangue (20 ml) raccolti da un prelievo certificato per la quantificazione dei biomarcatori plasmatici. I prelievi di sangue verranno eseguiti al basale e dopo l'intervento. Concentrazioni plasmatiche delle citochine proinfiammatorie fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), proteina C-reattiva (CRP), interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-1 beta (IL-1β) e interferone gamma (IFN-y) sarà quantificato utilizzando una cartuccia multianalita simple plex 32x4 per il sistema di dosaggio immunologico automatizzato Ella (ProteinSimple, San Jose, California). È stato dimostrato che ciascuna delle citochine TNF-α, IL-1β, IL-6 e IFN-y disregola la via KYN, mentre la CRP è una misura onnipresente dell'infiammazione. Le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti della via della chinurenina tra cui triptofano (TRP), chinurenina (KYN), acido chinurenico (KYNA) e acido chinolinico (QUIN) saranno quantificate in triplicato tramite test immunoassorbente legato a un enzima (ImmuSmol, Pessac, Francia).

Inoltre, la sicurezza e l'aderenza saranno monitorate durante tutto il periodo di intervento tramite telefonate due volte a settimana. Qualsiasi incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento durante l'intervento verrà registrata ogni settimana e confrontata tra il taVNS e i gruppi di controllo. Verrà registrata una descrizione dell'evento avverso, del numero di eventi e del numero totale di partecipanti interessati. L'adesione verrà valutata ogni settimana in base al numero di giorni in cui i partecipanti hanno completato l'intera sessione di 4 ore. Queste telefonate includeranno il completamento del PHQ-9 per monitorare eventuali segni di peggioramento della depressione.